Ensayo de fase I de células BCMA-TGF-BETA CAR-T en mieloma refractario en recaída

Criterios de inclusión:

1. Los pacientes deben tener entre 18 y 80 años de edad.

2. Los pacientes deben haber recibido tres líneas de terapias previas, incluido un inhibidor del proteasoma, un inmunomodulador y un anticuerpo monoclonal de grupo de diferenciación (CD) 38:

   • Los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma (IMWG) definen la enfermedad refractaria como la progresión de la enfermedad durante o dentro de los 60 días posteriores a la recepción de la terapia.

3. Los pacientes deben tener una enfermedad medible, que incluya al menos uno o más de los siguientes criterios:

   1. Proteína M sérica ≥0,5 g/dl;
   2. Proteína M en orina ≥200 mg/24 h;
   3. Cadena ligera sérica involucrada ≥100 mg/L con relación de cadena ligera anormal;
4. Recuento absoluto de CD 3 ≥50 mm^3.
5. Puntuación de rendimiento de Karnofsky ≥70.

6. Función hepática adecuada, definida como:

   1. aspartato aminotransferasa (AST), alanina transaminasa (ALT) y fosfatasa alcalina <3 veces el límite superior normal (ULN);
   2. Bilirrubina sérica <2,0 mg/dl excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina sérica <3 mg/dl.
7. Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥1,000 sin factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) dentro de las 72 horas o G-CSF pegilado dentro de los 10 días.
8. Plaquetas ≥50,000/µL sin transfusión dentro de las 72 horas posteriores a la prueba de elegibilidad.
9. Función renal adecuada, definida como aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado mediante la fórmula de Cockroft-Gault.
10. Capaz de proporcionar consentimiento informado por escrito.
11. Estar de acuerdo en practicar el control de la natalidad durante el estudio.
12. Función cardíaca adecuada según lo indicado por la clasificación I o II de la New York Heart Association (NYHA) Y fracción de eyección del ventrículo izquierdo de ≥45 % (por ecocardiograma cardíaco [ECHO] o adquisición multigated [MUGA]) y función pulmonar adecuada según lo indicado por el oxígeno del aire ambiente saturación de ≥90%.
13. Supervivencia esperada > 12 semanas.
14. Prueba de embarazo en orina o suero negativa en mujeres en edad fértil al ingresar al estudio.
15. Cumplir con los criterios sobre fertilidad y anticoncepción que se detallan a continuación.
16. Sin contraindicaciones para el acceso a la vía central.

Cohorte A de expansión de dosis de fase I: sin experiencia con BCMA Los criterios de inclusión para la cohorte A de expansión de dosis son los mismos que los enumerados anteriormente, pero se limitan a pacientes sin experiencia con BCMA.

Cohorte B de expansión de dosis de fase I: exposición a BCMA Los criterios de inclusión para la cohorte B de expansión de dosis son los mismos que los anteriores, pero requieren una exposición previa a terapias dirigidas por BCMA (p. BCMA).

Se permiten pacientes con conjugado de fármaco de anticuerpo anterior, activador de células T y NK biespecíficas e inmunoterapia celular modificada genéticamente contra BCMA. Los pacientes deben estar > 3 meses fuera de la terapia y deben haber logrado una enfermedad estable o mejor con una terapia previa dirigida por BCMA.

Criterio de exclusión:

1. Beta-gonadotropina coriónica humana (HCG) positiva en mujeres en edad fértil definida según la tabla Programa de eventos.
2. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) activo confirmado, infección por hepatitis B o C.
3. Antecedentes de enfermedad autoinmune significativa O fenómeno autoinmune activo no controlado que requiere terapia con esteroides definida como >20 mg de prednisona o equivalente al día.
4. Presencia de toxicidades no hematológicas de grado ≥ 3 según CTCAE versión 5.0 de cualquier tratamiento anterior a menos que se considere que se debe a una enfermedad subyacente.
5. Uso simultáneo de agentes terapéuticos en investigación o inscripción en otro ensayo clínico terapéutico en cualquier institución. Mínimo de 14 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más corto) de lavado antes de la aféresis.
6. Negativa a participar en el protocolo de seguimiento a largo plazo.

7. Pacientes con compromiso activo del sistema nervioso central (SNC) por malignidad en resonancia magnética o por punción lumbar.

   a. Los pacientes con enfermedad previa del SNC que hayan sido tratados de manera efectiva serán elegibles siempre que el último tratamiento haya sido ≥2 semanas antes de la aféresis y una remisión documentada dentro de las 4 semanas de la infusión planificada de células T con CAR mediante análisis de MRI cerebral y LCR.

8. Los receptores anteriores de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (AHCT, por sus siglas en inglés) están excluidos si tienen menos de 6 meses después del trasplante, tienen evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés) de cualquier grado o si actualmente reciben inmunosupresión.
9. Leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS y amiloidosis AL.
10. Tratamiento previo con terapia génica o cualquier terapia celular modificada genéticamente (solo permitida en la cohorte B para la fase de expansión de dosis).
11. Terapia previa dirigida por BCMA (solo permitida en la cohorte B para la fase de expansión de dosis).

12. Quimioterapia citotóxica, agentes quimioterapéuticos orales o tratamiento dirigido por anticuerpos dentro de los 14 días posteriores a la aféresis o después de la aféresis.

    1. Los corticosteroides están permitidos hasta 7 días antes de la aféresis y después de la aféresis para el control de la enfermedad hasta el día anterior a la infusión de células (Día -1).
    2. Se permite la radiación a un solo sitio sintomático.
13. Pacientes post trasplante de órgano sólido que desarrollan linfomas o leucemias de alto grado.
14. Neoplasia maligna activa concurrente distinta de los carcinomas de células basales o de células escamosas de la piel.
15. Infección bacteriana, viral o fúngica activa que requiere tratamiento sistémico.
16. Pacientes que hayan recibido cirugía mayor 1 semana antes de la leucoaféresis y 3 semanas antes de la depleción de linfocitos.
17. Neoplasia maligna activa que requirió tratamiento en los últimos 2 años, excepto carcinoma de células escamosas o basales no metastásico tratado con éxito, o carcinoma de próstata que no requiere tratamiento. Otras condiciones similares pueden ser discutidas y permitidas por el monitor médico.

Criterios especiales sobre fertilidad y anticoncepción

Sujetos femeninos con potencial reproductivo (mujeres que han llegado a la menarquia o mujeres que no han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos, es decir, que han tenido menstruaciones en los 24 meses anteriores, o que no se han sometido a un procedimiento de esterilización [histerectomía o bilateral ooforectomía]) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa como parte de los criterios de elegibilidad. Las mujeres lactantes son elegibles para este estudio, pero se les pedirá que no proporcionen leche materna a sus hijos desde el día -4 hasta el día +90 después de la terapia con células T con CAR.

Debido al alto nivel de riesgo de este estudio, mientras estén inscritos, todos los sujetos deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. ej., intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro). Además, si participa en una actividad sexual que podría conducir a un embarazo, el sujeto del estudio debe aceptar usar métodos anticonceptivos confiables y de doble barrera durante el período de seguimiento del protocolo.

El control de la natalidad aceptable incluye una combinación de dos de los siguientes métodos:

• Preservativos (masculinos o femeninos) con o sin agente espermicida.
• Diafragma o capuchón cervical con espermicida.
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Anticoncepción basada en hormonas. Los sujetos que no tienen potencial reproductivo (mujeres que son premenarquia o han sido posmenopáusicas durante al menos 24 meses consecutivos o se han sometido a histerectomía, ligadura de trompas, salpingectomía y/u ovariectomía bilateral u hombres que tienen azoospermia documentada) son elegibles sin necesidad de el uso de anticonceptivos.