BCMA-TGF-BETA CAR-T sejtek I. fázisú vizsgálata kiújult, refrakter myelomában

Bevételi kritériumok:

1. A betegek életkora ≥18 év és 80 év között lehet.

2. A betegeknek három korábbi terápiában kell részesülniük, beleértve a proteaszóma inhibitort, az immunmodulátort és a differenciálódási (CD) 38 monoklonális antitest klaszterét:

   • A Nemzetközi Mielóma Munkacsoport (IMWG) kritériumai a refrakter betegséget a betegség progressziójaként határozzák meg a terápia megkezdésekor vagy az azt követő 60 napon belül.

3. A betegeknek mérhető betegségben kell szenvedniük, beleértve legalább egyet vagy többet a következő kritériumok közül:

   1. Szérum M-protein ≥0,5 g/dl;
   2. Vizelet M-protein ≥200 mg/24 óra;
   3. Érintett szérum könnyűlánc ≥100 mg/l, abnormális könnyűlánc-aránnyal;
4. Abszolút CD 3 szám ≥50 mm^3.
5. Karnofsky teljesítménypontszáma ≥70.

6. Megfelelő májfunkció, a következőképpen definiálva:

   1. aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-transzamináz (ALT) és alkalikus foszfatáz <3-szorosa a normál felső határának (ULN);
   2. Szérum bilirubin <2,0 mg/dl, kivéve a Gilbert-szindrómás betegeket, akiknél a szérum bilirubinszintnek <3 mg/dl-nek kell lennie.
7. Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1000 granulocita telep-stimuláló faktor (G-CSF) nélkül 72 órán belül vagy pegilált G-CSF 10 napon belül.
8. Thrombocytaszám ≥50 000/µL transzfúzió nélkül az alkalmassági vizsgálattól számított 72 órán belül.
9. Megfelelő veseműködés, a kreatinin-clearance ≥50 ml/perc, a Cockroft-Gault képlet alapján számítva.
10. Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni.
11. Fogadja el, hogy a vizsgálat során fogamzásgátlást gyakorol.
12. Megfelelő szívműködés a New York Heart Association (NYHA) I. vagy II. besorolása szerint ÉS a bal kamrai ejekciós frakció ≥45% (szívechocardiogram (ECHO) vagy többszörös felvétel (MUGA) alapján) és megfelelő tüdőfunkció, amit a szobai levegő oxigéntartalma jelez telítettség ≥90%.
13. Várható túlélés >12 hét.
14. Negatív vizelet vagy szérum terhességi teszt fogamzóképes korú nőknél a vizsgálatba való belépéskor.
15. Teljesítse a termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó, alább részletezett kritériumokat.
16. Nincs ellenjavallat a központi vonalhoz való hozzáféréshez.

Fázis I. Dózis-kiterjesztési A kohorsz: BCMA naiv Az A dózisnövelő kohorsz felvételi kritériumai megegyeznek a fent felsoroltakkal, de a BCMA naiv betegekre korlátozódnak.

I. fázisú Dózis-kiterjesztés B kohorsz: BCMA exponált A dózisnövelő B kohorsz felvételi kritériumai megegyeznek a fentiekkel, de megkövetelik a BCMA által irányított terápiák (pl. CAR-BCMA, bispecifikus T/ Natural Killer (NK) sejtmegkötők) előzetes expozícióját. BCMA).

A BCMA elleni antitest-konjugátummal, bispecifikus T- és NK-sejt-kötődéssel és génmódosított celluláris immunterápiával korábban részesült betegek engedélyezettek. A betegeknek több mint 3 hónaposnak kell lenniük a kezeléstől, és a korábbi BCMA-irányított kezeléssel stabil vagy jobb betegséget kell elérniük.

Kizárási kritériumok:

1. Pozitív béta-humán koriongonadotropin (HCG) fogamzóképes korú nőknél, az Eseménytáblázat táblázata szerint.
2. Megerősített aktív humán immunhiány vírus (HIV), hepatitis B vagy C fertőzés.
3. Szignifikáns autoimmun betegség anamnézisében VAGY aktív, kontrollálatlan autoimmun jelenség, amely szteroid terápiát igényel, mint napi 20 mg prednizon vagy azzal egyenértékű.
4. ≥ 3. fokozatú nem hematológiai toxicitás jelenléte a CTCAE 5.0 verziója szerint bármely korábbi kezelésből, kivéve, ha úgy érzi, hogy az alapbetegségnek köszönhető.
5. Vizsgálati terápiás szerek egyidejű alkalmazása vagy egy másik terápiás klinikai vizsgálatba való beiratkozás bármely intézményben. Legalább 14 nap vagy 5 felezési idő a gyógyszerből (amelyik rövidebb) az aferézis előtt.
6. A hosszú távú nyomon követési protokollban való részvétel megtagadása.

7. Aktív központi idegrendszeri (CNS) érintett betegek MRI-vizsgálattal vagy lumbálpunkcióval.

   a. A korábban hatékonyan kezelt központi idegrendszeri betegségben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy az utolsó kezelés ≥2 héttel az aferézis előtt történt, és a tervezett CAR T-sejt-infúziót követő 4 héten belül remissziót dokumentálnak agy MRI-vel és CSF-analízissel.

8. Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (AHCT) korábbi recipiensei kizárásra kerülnek, ha a transzplantáció után kevesebb mint 6 hónappal vannak, bármilyen fokú aktív graft-versus-host-betegségre (GVHD) utalnak, vagy jelenleg immunszuppressziót szenvednek.
9. Plazmasejtes leukémia, Waldenstrom-féle makroglobulinémia, POEMS-szindróma és AL-amiloidózis.
10. Előzetes génterápiás kezelés vagy bármilyen génmódosított sejtterápia (csak a B kohorszban engedélyezett a dóziskiterjesztési fázisban).
11. Korábbi BCMA-irányított terápia (csak a B kohorszban megengedett a dóziskiterjesztési fázisban).

12. Citotoxikus kemoterápia, orális kemoterápiás szerek vagy antitest-irányított kezelés az aferézist követő 14 napon belül vagy az aferézist követően.

    1. A kortikoszteroidok az aferézist megelőző 7 napig, az aferézis után pedig a betegség leküzdésére a sejtinfúziót megelőző napig (-1. nap) megengedettek.
    2. A sugárzás egyetlen tüneti helyre engedélyezett.
13. Szilárd szervátültetést követő betegek, akiknél magas fokú limfómák vagy leukémiák alakulnak ki.
14. Egyidejű aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a bőr bazális vagy laphámsejtes karcinómáit.
15. Aktív bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel.
16. Azok a betegek, akiken 1 héttel a leukaferézis és 3 héttel a limfodepleció előtt nagy műtéten estek át.
17. Aktív rosszindulatú daganat, amely az elmúlt 2 évben kezelést igényelt, kivéve a sikeresen kezelt, nem áttétes bazális vagy laphámsejtes karcinómát, vagy a kezelést nem igénylő prosztata karcinómát. Más hasonló állapotokat meg lehet beszélni az orvosi megfigyelővel, és az engedélyezheti.

A termékenységre és a fogamzásgátlásra vonatkozó speciális kritériumok

Reproduktív potenciállal rendelkező női alanyok (nők, akik elérték a menarchiát, vagy olyan nők, akik legalább 24 egymást követő hónapig nem voltak posztmenopauzában, azaz akiknek az előző 24 hónapban volt menstruációjuk, vagy nem estek át sterilizációs eljáráson [histerectomia vagy kétoldali) ophorectomia]) negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni a jogosultsági kritériumok részeként. A szoptató nők jogosultak ebbe a vizsgálatba, de arra kérik őket, hogy ne adjanak anyatejet gyermeküknek a -4. naptól a +90. napig a CAR T-sejt-terápia után.

A vizsgálat magas kockázati szintje miatt a beiratkozás során minden alanynak bele kell egyezniük abba, hogy nem vesznek részt fogamzási folyamatban (pl. aktív teherbeesési vagy teherbeesési kísérlet, spermaadás, in vitro megtermékenyítés). Ezen túlmenően, ha olyan szexuális tevékenységben vesz részt, amely terhességhez vezethet, a vizsgálati alanynak bele kell egyeznie, hogy megbízható és kettős korlátos fogamzásgátlási módszereket alkalmaz a protokoll követési időszaka alatt.

Az elfogadható születésszabályozás az alábbi módszerek közül kettő kombinációját tartalmazza:

• Óvszer (férfi vagy női) spermicid szerrel vagy anélkül.
• Membrán vagy méhnyak sapka spermiciddel.
• Méhen belüli eszköz (IUD).
• Hormonális fogamzásgátlás. A nem reproduktív képességű alanyok (nők premenarchás vagy legalább 24 egymást követő hónapon át menopauza után, vagy méheltávolításon, petevezeték lekötésen, salpingectomián és/vagy bilaterális peteeltávolításon esett át, vagy férfiak, akiknél dokumentált azoospermia) jogosultak a részvételre. a fogamzásgátlás alkalmazása.