Fáze I studie BCMA-TGF-BETA CAR-T buněk u recidivujícího, refrakterního myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti musí být ve věku ≥18 let až 80 let.

2. Pacienti museli dostat tři předchozí řady terapií, včetně inhibitoru proteazomu, imunomodulátoru a monoklonální protilátky shluku diferenciace (CD) 38:

   • Kritéria International Myelom Working Group (IMWG) definují refrakterní onemocnění jako progresi onemocnění během léčby nebo do 60 dnů po léčbě.

3. Pacienti musí mít měřitelné onemocnění, včetně alespoň jednoho nebo více z následujících kritérií:

   1. sérový M-protein ≥0,5 g/dl;
   2. M-protein v moči ≥200 mg/24 hodin;
   3. Zapojený lehký řetězec séra ≥100 mg/l s abnormálním poměrem lehkého řetězce;
4. Absolutní počet CD 3 ≥50 mm^3.
5. Karnofsky skóre výkonu ≥70.

6. Přiměřená funkce jater, definovaná jako:

   1. aspartátaminotransferáza (AST), alanintransamináza (ALT) a alkalická fosfatáza <3x horní hranice normy (ULN);
   2. Sérový bilirubin <2,0 mg/dl s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít sérový bilirubin <3 mg/dl.
7. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1 000 bez faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) do 72 hodin nebo s pegylovaným G-CSF do 10 dnů.
8. Krevní destičky ≥50 000/µL bez transfuze do 72 hodin od testování způsobilosti.
9. Přiměřená funkce ledvin, definovaná jako clearance kreatininu ≥50 ml/min, vypočtená pomocí Cockroft-Gaultova vzorce.
10. Schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas.
11. Souhlaste s používáním antikoncepce během studie.
12. Adekvátní srdeční funkce podle klasifikace I nebo II podle New York Heart Association (NYHA) A ejekční frakce levé komory ≥ 45 % (podle srdečního echokardiogramu (ECHO) nebo multigované akvizice (MUGA)) a adekvátní plicní funkce, jak ukazuje kyslík v místnosti nasycení ≥90 %.
13. Očekávané přežití >12 týdnů.
14. Negativní těhotenský test v moči nebo séru u žen ve fertilním věku při vstupu do studie.
15. Splňujte níže uvedená kritéria týkající se plodnosti a antikoncepce.
16. Žádná kontraindikace pro přístup k centrální lince.

Fáze I kohorta A s expanzí dávky: BCMA naivní Kritéria pro zařazení do kohorty A s expanzí dávky jsou stejná jako ta, která jsou uvedena výše, ale jsou omezena na pacienty bez BCMA.

Fáze I kohorta B expanze dávky: BCMA vystavena Kritéria pro zařazení do kohorty B expanze dávky jsou stejná jako výše, ale vyžadují předchozí expozici terapiím zaměřeným na BCMA (např. BCMA).

Pacienti s předchozím konjugátem protilátka-léčba, bispecifickým T a NK buněčným zapojením a předchozí genově modifikovanou buněčnou imunitní terapií proti BCMA jsou povoleni. Pacienti musí být > 3 měsíce mimo terapii a musí dosáhnout stabilního onemocnění nebo lepšího stavu s předchozí terapií zaměřenou na BCMA.

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní beta-lidský choriový gonadotropin (HCG) u ženy ve fertilním věku definovaný podle tabulky Rozvrh akcí.
2. Potvrzený aktivní virus lidské imunodeficience (HIV), infekce hepatitidou B nebo C.
3. Anamnéza významného autoimunitního onemocnění NEBO aktivní, nekontrolovaný autoimunitní fenomén vyžadující steroidní terapii definovanou jako >20 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně.
4. Přítomnost nehematologické toxicity ≥ 3. stupně podle CTCAE verze 5.0 z jakékoli předchozí léčby, pokud se necítí být způsobeno základním onemocněním.
5. Současné použití hodnocených terapeutických látek nebo zařazení do jiné terapeutické klinické studie v jakékoli instituci. Minimálně 14 dní nebo 5 poločasů rozpadu léčiva (podle toho, co je kratší) vymytí před aferézou.
6. Odmítnutí účasti na protokolu dlouhodobého sledování.

7. Pacienti s aktivním postižením centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním na MRI nebo lumbální punkcí.

   A. Pacienti s předchozím onemocněním CNS, kteří byli účinně léčeni, budou způsobilí za předpokladu, že poslední léčba byla ≥ 2 týdny před aferézou a remise dokumentovaná do 4 týdnů od plánované infuze CAR T-buněk analýzou MRI mozku a CSF.

8. Předchozí příjemci alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (AHCT) jsou vyloučeni, pokud jsou <6 měsíců po transplantaci, mají známky aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) jakéhokoli stupně nebo jsou v současné době na imunosupresi.
9. Plasmacelulární leukémie, Waldenstromova makroglobulinémie, POEMS syndrom a AL amyloidóza.
10. Předchozí léčba genovou terapií nebo jakoukoli genově modifikovanou buněčnou terapií (povoleno pouze v kohortě B pro fázi expanze dávky).
11. Předchozí terapie zaměřená na BCMA (povolená pouze v kohortě B pro fázi expanze dávky).

12. Cytotoxická chemoterapie, perorální chemoterapeutika nebo léčba zaměřená na protilátky do 14 dnů po aferéze nebo po aferéze.

    1. Kortikosteroidy jsou přípustné až do 7 dnů před aferézou a po aferéze pro kontrolu onemocnění až do dne před infuzí buněk (den -1).
    2. Radiace je povolena na jedno symptomatické místo.
13. Pacienti po transplantaci solidních orgánů, u kterých se rozvinou lymfomy nebo leukémie vysokého stupně.
14. Souběžná aktivní malignita jiná než bazální nebo spinocelulární karcinomy kůže.
15. Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce vyžadující systémovou léčbu.
16. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci 1 týden před leukaferézou a 3 týdny před lymfodeplecí.
17. Aktivní malignita, která vyžadovala léčbu v posledních 2 letech, kromě úspěšně léčeného nemetastázujícího bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu nebo karcinomu prostaty, který léčbu nevyžaduje. Jiné podobné stavy mohou být prodiskutovány a povoleny lékařským monitorem.

Zvláštní kritéria týkající se plodnosti a antikoncepce

Subjekty s reprodukčním potenciálem (ženy, které dosáhly menarche nebo ženy, které nebyly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců, tj. které měly menstruaci během předchozích 24 měsíců nebo neprošly sterilizačním postupem [hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie]) musí mít jako součást kritérií způsobilosti proveden negativní těhotenský test v séru nebo moči. Kojící ženy jsou způsobilé pro tuto studii, ale budou požádány, aby neposkytovaly svému dítěti mateřské mléko od dne -4 do dne +90 po terapii T-buňkami CAR.

Vzhledem k vysoké úrovni rizika této studie musí všichni jedinci při zařazení souhlasit s tím, že se nebudou účastnit procesu početí (např. aktivní pokus otěhotnět nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro). Kromě toho, pokud se účastní sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství, musí subjekt studie souhlasit s používáním spolehlivých a dvoubariérových metod antikoncepce během období sledování protokolu.

Přijatelná antikoncepce zahrnuje kombinaci dvou z následujících metod:

• Kondomy (mužské nebo ženské) s nebo bez spermicidního činidla.
• Bránice nebo cervikální čepice se spermicidem.
• Nitroděložní tělísko (IUD).
• Antikoncepce na hormonální bázi. Subjekty, které nemají reprodukční potenciál (ženy, které jsou premenarche nebo byly po menopauze alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců nebo podstoupily hysterektomii, tubární ligaci, salpingektomii a/nebo bilaterální ooforektomii nebo muži, kteří mají zdokumentovanou azoospermii) jsou způsobilí bez nutnosti užívání antikoncepce.