Fase I-forsøg med BCMA-TGF-BETA CAR-T-celler i recidiverende, refraktært myelom

Inklusionskriterier:

1. Patienter skal være i alderen ≥18 år til 80 år.

2. Patienter skal have modtaget tre tidligere behandlingslinjer, herunder proteasomhæmmer, immunmodulator og en klynge af differentiering (CD) 38 monoklonalt antistof:

   • Kriterier for International Myeloma Working Group (IMWG) definerer refraktær sygdom som sygdomsprogression på eller inden for 60 dage efter modtagelse af behandling.

3. Patienter skal have målbar sygdom, herunder mindst et eller flere af følgende kriterier:

   1. Serum M-protein ≥0,5 g/dl;
   2. Urin M-protein ≥200 mg/24 timer;
   3. Involveret let kæde i serum ≥100 mg/L med unormalt let kædeforhold;
4. Absolut CD 3-tal ≥50 mm^3.
5. Karnofsky præstationsscore ≥70.

6. Tilstrækkelig leverfunktion, defineret som:

   1. aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase <3x øvre normalgrænse (ULN);
   2. Serumbilirubin <2,0 mg/dL undtagen for patienter med Gilberts syndrom, som skal have serumbilirubin på <3 mg/dL.
7. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1.000 uden granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) inden for 72 timer eller pegyleret G-CSF inden for 10 dage.
8. Blodplader ≥50.000/µL uden transfusion inden for 72 timer efter egnethedstestning.
9. Tilstrækkelig nyrefunktion, defineret som kreatininclearance ≥50 ml/min. beregnet ved hjælp af Cockroft-Gault-formlen.
10. Kan give skriftligt informeret samtykke.
11. Accepter at praktisere prævention under studiet.
12. Tilstrækkelig hjertefunktion som angivet af New York Heart Association (NYHA) klassifikation I eller II OG venstre ventrikulær ejektionsfraktion på ≥45 % (ved hjerteekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)) og tilstrækkelig lungefunktion som angivet af rumluftilt mætning på ≥90 %.
13. Forventet overlevelse >12 uger.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder ved studiestart.
15. Opfyld kriterierne vedrørende fertilitet og prævention beskrevet nedenfor.
16. Ingen kontraindikation til centrallinjeadgang.

Fase I dosisudvidelseskohorte A: BCMA-naive Inklusionskriterierne for dosis-ekspansionskohorte A er de samme som anført ovenfor, men er begrænset til BCMA-naive patienter.

Fase I dosisudvidelseskohorte B: BCMA-eksponeret Inklusionskriterierne for dosisudvidelseskohorte B er de samme som ovenfor, men kræver forudgående eksponering for BCMA-styrede terapier (f. BCMA).

Patienter med tidligere antistoflægemiddelkonjugat, bispecifik T- og NK-celle-engager og tidligere genmodificeret cellulær immunterapi mod BCMA er tilladt. Patienterne skal være > 3 måneder ude af behandling og skal have opnået stabil sygdom eller bedre med tidligere BCMA-styret behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv beta- Humant choriongonadotropin (HCG) hos kvinder i den fødedygtige alder defineret i henhold til tabellen over hændelser.
2. Bekræftet aktiv human immundefektvirus (HIV), Hepatitis B eller C infektion.
3. Anamnese med signifikant autoimmun sygdom ELLER aktivt, ukontrolleret autoimmunt fænomen, der kræver steroidbehandling defineret som >20 mg prednison eller tilsvarende dagligt.
4. Tilstedeværelse af ≥ Grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet i henhold til CTCAE version 5.0 fra enhver tidligere behandling, medmindre det menes at skyldes underliggende sygdom.
5. Samtidig brug af terapeutiske forsøgsmidler eller tilmelding til et andet terapeutisk klinisk forsøg på enhver institution. Minimum 14 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) udvaskning før aferese.
6. Afvisning af deltagelse i den langsigtede opfølgningsprotokol.

7. Patienter med aktivt centralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunktur.

   en. Patienter med tidligere CNS-sygdom, som er blevet effektivt behandlet, vil være kvalificerede, forudsat at sidste behandling var ≥2 uger før aferese og en remission dokumenteret inden for 4 uger efter planlagt CAR T-celle-infusion ved MR-hjerne- og CSF-analyse.

8. Tidligere modtagere af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (AHCT) er udelukket, hvis de er <6 måneder efter transplantationen, har tegn på aktiv graft-versus-host-sygdom (GVHD) af en hvilken som helst grad eller i øjeblikket er i immunsuppression.
9. Plasmacelleleukæmi, Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS-syndrom og AL-amyloidose.
10. Forudgående behandling med genterapi eller enhver genmodificeret cellulær terapi (kun tilladt i kohorte B for dosisudvidelsesfasen).
11. Forudgående BCMA-styret behandling (kun tilladt i kohorte B til dosisudvidelsesfasen).

12. Cytotoksisk kemoterapi, orale kemoterapeutiske midler eller antistof-rettet behandling inden for 14 dage efter aferese eller efter aferese.

    1. Kortikosteroider er tilladt indtil 7 dage før aferese og efter aferese til sygdomsbekæmpelse indtil dagen før celleinfusion (dag -1).
    2. Stråling tillades til et enkelt symptomatisk sted.
13. Patienter efter solid organtransplantation, som udvikler lymfomer eller leukæmier af høj kvalitet.
14. Samtidig aktiv malignitet bortset fra basal- eller pladecellekarcinomer i huden.
15. Aktiv bakteriel, viral eller svampeinfektion, der kræver systemisk behandling.
16. Patienter, der har fået en større operation 1 uge før leukaferese og 3 uger før lymfodepletion.
17. Aktiv malignitet, der krævede behandling inden for de sidste 2 år, bortset fra vellykket behandlet ikke-metastatisk basal- eller planocellulært karcinom eller prostatakarcinom, der ikke kræver behandling. Andre lignende forhold kan diskuteres med og tillades af den medicinske monitor.

Særlige kriterier vedrørende fertilitet og prævention

Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale (kvinder, der har nået menarche eller kvinder, der ikke har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder, dvs. som har haft menstruation inden for de foregående 24 måneder eller ikke har gennemgået en steriliseringsprocedure [hysterektomi eller bilateralt] oophorektomi]) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført som en del af berettigelseskriterierne. Ammende kvinder er kvalificerede til denne undersøgelse, men vil blive bedt om ikke at give modermælk til deres barn fra dag -4 til og med dag +90 efter CAR T-cellebehandling.

På grund af højrisikoniveauet i denne undersøgelse skal alle forsøgspersoner, mens de er tilmeldt, acceptere ikke at deltage i en undfangelsesproces (f.eks. aktivt forsøg på at blive gravid eller at imprægnere, sæddonation, in vitro fertilisering). Hvis forsøgspersonen deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet, skal forsøgspersonen desuden acceptere at bruge pålidelige og dobbeltbarriere præventionsmetoder under opfølgningsperioden for protokollen.

Acceptabel prævention omfatter en kombination af to af følgende metoder:

• Kondomer (han eller kvinde) med eller uden sæddræbende middel.
• Diafragma eller cervikal hætte med sæddræbende middel.
• Intrauterin enhed (IUD).
• Hormonbaseret prævention. Forsøgspersoner, der ikke er af reproduktionspotentiale (kvinder, der er præmenarche eller har været postmenopausale i mindst 24 på hinanden følgende måneder eller har gennemgået hysterektomi, tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller mænd, der har dokumenteret azoospermi) er berettigede uden at kræve brugen af ​​prævention.