Studio di fase I delle cellule CAR-T BCMA-TGF-BETA nel mieloma refrattario recidivato

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un'età compresa tra ≥18 e 80 anni.

2. I pazienti devono aver ricevuto tre precedenti linee di terapie, tra cui l'inibitore del proteasoma, l'immunomodulatore e un anticorpo monoclonale cluster di differenziazione (CD) 38:

   • I criteri dell'International Myeloma Working Group (IMWG) definiscono la malattia refrattaria come progressione della malattia durante o entro 60 giorni dalla ricezione della terapia.

3. I pazienti devono avere una malattia misurabile, che includa almeno uno o più dei seguenti criteri:

   1. Proteina M sierica ≥0,5 g/dl;
   2. Proteina M urinaria ≥200 mg/24 ore;
   3. Catena leggera sierica coinvolta ≥100 mg/L con rapporto di catena leggera anormale;
4. Conta assoluta di CD 3 ≥50 mm^3.
5. Punteggio di prestazione Karnofsky ≥70.

6. Adeguata funzionalità epatica, definita come:

   1. aspartato aminotransferasi (AST), alanina transaminasi (ALT) e fosfatasi alcalina <3 volte il limite superiore della norma (ULN);
   2. Bilirubina sierica <2,0 mg/dL ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina sierica <3 mg/dL.
7. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.000 senza fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) entro 72 ore o G-CSF pegilato entro 10 giorni.
8. Piastrine ≥50.000/µL senza trasfusione entro 72 ore dal test di idoneità.
9. Funzionalità renale adeguata, definita come clearance della creatinina ≥50 ml/min calcolata utilizzando la formula di Cockroft-Gault.
10. In grado di fornire il consenso informato scritto.
11. Accetta di praticare il controllo delle nascite durante lo studio.
12. Funzionalità cardiaca adeguata come indicato dalla classificazione I o II della New York Heart Association (NYHA) E frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥45% (mediante ecocardiogramma cardiaco (ECHO) o acquisizione multigated (MUGA)) e funzionalità polmonare adeguata come indicato dall'ossigeno nell'aria ambiente saturazione ≥90%.
13. Sopravvivenza attesa > 12 settimane.
14. Test di gravidanza su urina o siero negativo nelle donne in età fertile all'ingresso nello studio.
15. Soddisfare i criteri per quanto riguarda la fertilità e la contraccezione descritti di seguito.
16. Nessuna controindicazione all'accesso alla linea centrale.

Fase I Coorte di espansione della dose A: naïve a BCMA I criteri di inclusione per la coorte A di espansione della dose sono gli stessi di quelli elencati sopra, ma sono limitati ai pazienti naïve a BCMA.

Fase I Espansione della dose Coorte B: BCMA esposto I criteri di inclusione per l'espansione della dose Coorte B sono gli stessi di quelli precedenti, ma richiedono una precedente esposizione a terapie dirette al BCMA (ad es. BCM).

Sono ammessi i pazienti con precedente coniugato di farmaco anticorpale, attivatore bispecifico di cellule T e NK e precedente terapia immunitaria cellulare geneticamente modificata contro BCMA. I pazienti devono essere > 3 mesi fuori dalla terapia e devono aver raggiunto una malattia stabile o migliore con una precedente terapia diretta a BCMA.

Criteri di esclusione:

1. Beta-gonadotropina corionica umana (HCG) positiva nelle donne in età fertile definita come da Tabella degli eventi.
2. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attivo confermato, infezione da epatite B o C.
3. Storia di malattia autoimmune significativa OPPURE fenomeno autoimmune attivo e incontrollato che richiede una terapia steroidea definita come> 20 mg di prednisone o equivalente al giorno.
4. Presenza di tossicità non ematologiche di grado ≥ 3 come da CTCAE versione 5.0 da qualsiasi trattamento precedente, a meno che non si ritenga che siano dovute a una malattia di base.
5. Uso concomitante di agenti terapeutici sperimentali o iscrizione a un'altra sperimentazione clinica terapeutica presso qualsiasi istituzione. Minimo 14 giorni o 5 emivite del farmaco (qualunque sia più breve) prima dell'aferesi.
6. Rifiuto di partecipare al protocollo di follow-up a lungo termine.

7. Pazienti con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) per tumore maligno alla risonanza magnetica o per puntura lombare.

   UN. I pazienti con precedente malattia del SNC che è stata trattata in modo efficace saranno idonei a condizione che l'ultimo trattamento sia stato ≥2 settimane prima dell'aferesi e una remissione documentata entro 4 settimane dall'infusione pianificata di cellule T CAR mediante risonanza magnetica cerebrale e analisi del liquido cerebrospinale.

8. I precedenti destinatari di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (AHCT) sono esclusi se sono <6 mesi post-trapianto, hanno evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva (GVHD) di qualsiasi grado o sono attualmente in immunosoppressione.
9. Leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS e amiloidosi AL.
10. Trattamento precedente con terapia genica o qualsiasi terapia cellulare geneticamente modificata (consentito solo nella coorte B per la fase di espansione della dose).
11. Precedente terapia diretta contro BCMA (consentita solo nella coorte B per la fase di espansione della dose).

12. Chemioterapia citotossica, agenti chemioterapici orali o trattamento diretto con anticorpi entro 14 giorni dall'aferesi o dopo l'aferesi.

    1. I corticosteroidi sono consentiti fino a 7 giorni prima dell'aferesi e dopo l'aferesi per il controllo della malattia fino al giorno prima dell'infusione cellulare (Giorno -1).
    2. La radiazione è consentita in un singolo sito sintomatico.
13. Pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi che sviluppano linfomi o leucemie di alto grado.
14. Tumore maligno attivo concomitante diverso dai carcinomi a cellule basali o squamose della pelle.
15. Infezione batterica, virale o fungina attiva che richiede un trattamento sistemico.
16. Pazienti sottoposti a chirurgia maggiore 1 settimana prima della leucaferesi e 3 settimane prima della linfodeplezione.
17. Tumore maligno attivo che ha richiesto terapia negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose non metastatico trattato con successo o carcinoma della prostata che non richiede terapia. Altre condizioni simili possono essere discusse e consentite dal monitor medico.

Criteri speciali riguardanti la fertilità e la contraccezione

Soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo (donne che hanno raggiunto il menarca o donne che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè che hanno avuto le mestruazioni nei 24 mesi precedenti, o che non sono state sottoposte a procedura di sterilizzazione [isterectomia o ovariectomia]) deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo eseguito come parte dei criteri di ammissibilità. Le donne che allattano sono idonee per questo studio, ma verrà chiesto di non fornire latte materno al loro bambino dal giorno -4 al giorno +90 dopo la terapia con cellule T CAR.

A causa dell'alto livello di rischio di questo studio, durante l'arruolamento, tutti i soggetti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro). Inoltre, se partecipa ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza, il soggetto dello studio deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi affidabili e a doppia barriera durante il periodo di follow-up del protocollo.

Il controllo delle nascite accettabile include una combinazione di due dei seguenti metodi:

• Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida.
• Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida.
• Dispositivo intrauterino (IUD).
• Contraccezione a base ormonale. I soggetti non in età riproduttiva (donne in premenarca o in post-menopausa da almeno 24 mesi consecutivi o sottoposte a isterectomia, legatura delle tube, salpingectomia e/o ooforectomia bilaterale o uomini con azoospermia documentata) sono idonei senza richiedere l'uso della contraccezione.