Fase I-studie van BCMA-TGF-BETA CAR-T-cellen bij gerecidiveerd, refractair myeloom

Inclusiecriteria:

1. Patiënten moeten ≥ 18 jaar tot 80 jaar oud zijn.

2. Patiënten moeten drie eerdere therapielijnen hebben gekregen, waaronder proteasoomremmer, immunomodulator en een cluster van differentiatie (CD) 38 monoklonaal antilichaam:

   • De criteria van de International Myeloma Working Group (IMWG) definiëren refractaire ziekte als ziekteprogressie op of binnen 60 dagen na ontvangst van therapie.

3. Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben, waaronder ten minste een of meer van de volgende criteria:

   1. Serum M-eiwit ≥0,5 g/dl;
   2. Urine M-proteïne ≥200 mg/24 uur;
   3. Betrokken serum lichte keten ≥100 mg/L met abnormale lichte keten ratio;
4. Absoluut aantal CD 3's ≥50 mm^3.
5. Prestatiescore Karnofsky ≥70.

6. Adequate leverfunctie, gedefinieerd als:

   1. aspartaataminotransferase (AST), alaninetransaminase (ALT) en alkalische fosfatase <3x bovengrens van normaal (ULN);
   2. Serumbilirubine < 2,0 mg/dl behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert, die een serumbilirubine van < 3 mg/dl moeten hebben.
7. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1.000 zonder granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) binnen 72 uur of gepegyleerd G-CSF binnen 10 dagen.
8. Bloedplaatjes ≥50.000/µL zonder transfusie binnen 72 uur na geschiktheidstest.
9. Adequate nierfunctie, gedefinieerd als een creatinineklaring ≥50 ml/min berekend met behulp van de Cockroft-Gault-formule.
10. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
11. Ga ermee akkoord om anticonceptie toe te passen tijdens het onderzoek.
12. Adequate hartfunctie zoals aangegeven door New York Heart Association (NYHA) classificatie I of II EN linkerventrikelejectiefractie van ≥45% (door cardiaal echocardiogram (ECHO) of multigated acquisitie (MUGA)) en adequate longfunctie zoals aangegeven door kamerluchtzuurstof verzadiging van ≥90%.
13. Verwachte overleving >12 weken.
14. Negatieve urine- of serumzwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden bij aanvang van de studie.
15. Voldoen aan criteria voor vruchtbaarheid en anticonceptie die hieronder worden beschreven.
16. Geen contra-indicatie voor toegang tot de centrale lijn.

Fase I dosis-expansie cohort A: BCMA-naïef De inclusiecriteria voor dosis-expansie cohort A zijn dezelfde als hierboven vermeld, maar zijn beperkt tot BCMA-naïeve patiënten.

Fase I dosisexpansiecohort B: blootstelling aan BCMA De inclusiecriteria voor dosisexpansiecohort B zijn dezelfde als hierboven, maar vereisen voorafgaande blootstelling aan BCMA-gerichte therapieën (bijv. CAR-BCMA, bispecifieke T/Natural Killer (NK) BCMA).

Patiënten met eerder antilichaam-geneesmiddelconjugaat, bispecifieke T- en NK-cel-engager en eerdere gen-gemodificeerde cellulaire immuuntherapie tegen BCMA zijn toegestaan. Patiënten moeten > 3 maanden verwijderd zijn van therapie en moeten een stabiele ziekte of beter hebben bereikt met eerdere BCMA-gerichte therapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Positief bèta-humaan choriongonadotrofine (HCG) bij vrouwen die zwanger kunnen worden, gedefinieerd volgens de tabel met gebeurtenissen.
2. Bevestigde actieve infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of C.
3. Voorgeschiedenis van significante auto-immuunziekte OF actief, ongecontroleerd auto-immuunfenomeen waarvoor corticosteroïdtherapie nodig is, gedefinieerd als >20 mg prednison of equivalent per dag.
4. Aanwezigheid van ≥ Graad 3 niet-hematologische toxiciteiten volgens CTCAE versie 5.0 van een eerdere behandeling, tenzij wordt aangenomen dat dit het gevolg is van een onderliggende ziekte.
5. Gelijktijdig gebruik van therapeutische middelen voor onderzoek of deelname aan een ander therapeutisch klinisch onderzoek in een instelling. Minimaal 14 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (wat korter is) wash-out voorafgaand aan aferese.
6. Weigering om deel te nemen aan het protocol langdurige follow-up.

7. Patiënten met actieve betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit op MRI of door lumbaalpunctie.

   A. Patiënten met een eerdere ziekte van het centrale zenuwstelsel die effectief zijn behandeld, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de laatste behandeling ≥ 2 weken vóór de aferese plaatsvond en een remissie binnen 4 weken na de geplande CAR-T-celinfusie werd gedocumenteerd door MRI-hersen- en CSF-analyse.

8. Eerdere ontvangers van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (AHCT) worden uitgesloten als ze <6 maanden na de transplantatie zijn, bewijs hebben van actieve graft-versus-host-ziekte (GVHD) van welke graad dan ook, of momenteel immunosuppressie ondergaan.
9. Plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenström, POEMS-syndroom en AL-amyloïdose.
10. Voorafgaande behandeling met gentherapie of elke gen-gemodificeerde cellulaire therapie (alleen toegestaan ​​in cohort B voor de dosisexpansiefase).
11. Voorafgaande BCMA-gerichte therapie (alleen toegestaan ​​in cohort B voor de dosisexpansiefase).

12. Cytotoxische chemotherapie, orale chemotherapeutica of antilichaamgerichte behandeling binnen 14 dagen na aferese of na aferese.

    1. Corticosteroïden zijn toegestaan ​​tot 7 dagen voorafgaand aan aferese en na aferese voor ziektebestrijding tot de dag voorafgaand aan celinfusie (dag -1).
    2. Straling is toegestaan ​​op een enkele symptomatische plaats.
13. Patiënten na een solide orgaantransplantatie die hooggradige lymfomen of leukemieën ontwikkelen.
14. Gelijktijdige actieve maligniteit anders dan basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid.
15. Actieve bacteriële, virale of schimmelinfectie die systemische behandeling vereist.
16. Patiënten die 1 week voorafgaand aan leukaferese en 3 weken voorafgaand aan lymfodepletie een grote operatie hebben ondergaan.
17. Actieve maligniteit waarvoor in de afgelopen 2 jaar therapie nodig was, behalve met succes behandeld niet-gemetastaseerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom, of prostaatcarcinoom waarvoor geen therapie nodig is. Andere vergelijkbare aandoeningen kunnen worden besproken met en toegestaan ​​door de medische monitor.

Speciale criteria met betrekking tot vruchtbaarheid en anticonceptie

Vrouwelijke proefpersonen die zich kunnen voortplanten (vrouwen die de menarche hebben bereikt of vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest, d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden menstrueren hebben gehad, of geen sterilisatieprocedure hebben ondergaan [hysterectomie of bilaterale ovariëctomie]) moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan als onderdeel van de geschiktheidscriteria. Vrouwen die borstvoeding geven komen in aanmerking voor dit onderzoek, maar zullen worden gevraagd hun kind geen moedermelk te geven vanaf dag -4 tot en met dag +90 na CAR T-celtherapie.

Vanwege het hoge risiconiveau van dit onderzoek moeten alle proefpersonen tijdens hun deelname ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie). Bovendien moet de proefpersoon, als hij deelneemt aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, ermee instemmen betrouwbare anticonceptiemethoden met dubbele barrière te gebruiken tijdens de follow-upperiode van het protocol.

Aanvaardbare anticonceptie omvat een combinatie van twee van de volgende methoden:

• Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel.
• Diafragma of pessarium met zaaddodend middel.
• Intra-uterien apparaat (IUD).
• Hormonale anticonceptie. Proefpersonen die niet van reproductief potentieel zijn (vrouwen die premenarche zijn of postmenopauzaal zijn geweest gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden of die hysterectomie, tubaligatie, salpingectomie en/of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan of mannen die azoöspermie hebben gedocumenteerd) komen in aanmerking zonder vereiste het gebruik van anticonceptie.