Fase I-studie av BCMA-TGF-BETA CAR-T-celler i residiverende, refraktært myelom

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter må være i alderen ≥18 år til 80 år.

2. Pasienter må ha mottatt tre tidligere behandlingslinjer, inkludert proteasomhemmer, immunmodulator og en klynge av differensiering (CD) 38 monoklonalt antistoff:

   • Kriterier for International Myeloma Working Group (IMWG) definerer refraktær sykdom som sykdomsprogresjon på eller innen 60 dager etter behandling.

3. Pasienter må ha målbar sykdom, inkludert minst ett eller flere av følgende kriterier:

   1. Serum M-protein ≥0,5 g/dl;
   2. Urin M-protein ≥200 mg/24 timer;
   3. Involvert lett kjede i serum ≥100 mg/L med unormalt forhold mellom lett kjede;
4. Absolutt CD 3-tall ≥50 mm^3.
5. Karnofsky ytelsesscore ≥70.

6. Tilstrekkelig leverfunksjon, definert som:

   1. aspartataminotransferase (AST), alanintransaminase (ALT) og alkalisk fosfatase <3x øvre normalgrense (ULN);
   2. Serumbilirubin <2,0 mg/dL bortsett fra pasienter med Gilberts syndrom, som må ha serumbilirubin på <3 mg/dL.
7. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1000 uten granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) innen 72 timer eller pegylert G-CSF innen 10 dager.
8. Blodplater ≥50 000/µL uten transfusjon innen 72 timer etter kvalifikasjonstesting.
9. Tilstrekkelig nyrefunksjon, definert som kreatininclearance ≥50 ml/min beregnet ved bruk av Cockroft-Gault-formelen.
10. Kunne gi skriftlig informert samtykke.
11. Godta å praktisere prevensjon under studiet.
12. Tilstrekkelig hjertefunksjon som indikert av New York Heart Association (NYHA) klassifisering I eller II OG venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon på ≥45 % (ved hjerteekkokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)) og adekvat lungefunksjon som indikert av romluftoksygen metning på ≥90 %.
13. Forventet overlevelse >12 uker.
14. Negativ urin- eller serumgraviditetstest hos kvinner i fertil alder ved studiestart.
15. Oppfyll kriteriene for fertilitet og prevensjon beskrevet nedenfor.
16. Ingen kontraindikasjon mot sentrallinjeadkomst.

Fase I dose-ekspansjonskohort A: BCMA-naive Inklusjonskriteriene for dose-ekspansjonskohort A er de samme som oppført ovenfor, men er begrenset til BCMA-naive pasienter.

Fase I dose-ekspansjonskohort B: BCMA-eksponert Inklusjonskriteriene for doseekspansjonsgruppe B er de samme som ovenfor, men krever tidligere eksponering for BCMA-rettede terapier (f. BCMA).

Pasienter med tidligere antistoffkonjugat, bispesifikk T- og NK-celle-engager og tidligere genmodifisert cellulær immunterapi mot BCMA er tillatt. Pasienter må være > 3 måneder ute av behandling og må ha oppnådd stabil sykdom eller bedre med tidligere BCMA-rettet behandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Positiv beta- Humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinner i fertil alder definert i henhold til tabellen over hendelser.
2. Bekreftet aktivt humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B- eller C-infeksjon.
3. Anamnese med signifikant autoimmun sykdom ELLER aktivt, ukontrollert autoimmunfenomen som krever steroidbehandling definert som >20 mg prednison eller tilsvarende daglig.
4. Tilstedeværelse av ≥ Grad 3 ikke-hematologisk toksisitet i henhold til CTCAE versjon 5.0 fra tidligere behandling med mindre det antas å skyldes underliggende sykdom.
5. Samtidig bruk av utprøvende terapeutiske midler eller påmelding til en annen terapeutisk klinisk utprøving ved en hvilken som helst institusjon. Minimum 14 dager eller 5 halveringstider av legemidlet (den som er kortest) utvasking før aferese.
6. Avslag på å delta i langtidsoppfølgingsprotokollen.

7. Pasienter med aktivt sentralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet på MR eller ved lumbalpunksjon.

   en. Pasienter med tidligere CNS-sykdom som har blitt effektivt behandlet vil være kvalifisert forutsatt at siste behandling var ≥2 uker før aferese og en remisjon dokumentert innen 4 uker etter planlagt CAR T-celle-infusjon ved MR-hjerne- og CSF-analyse.

8. Tidligere mottakere av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (AHCT) ekskluderes hvis de er <6 måneder etter transplantasjon, har tegn på aktiv graft-versus-host-sykdom (GVHD) av en hvilken som helst grad, eller for tiden er på immunsuppresjon.
9. Plasmacelleleukemi, Waldenstroms makroglobulinemi, POEMS-syndrom og AL-amyloidose.
10. Tidligere behandling med genterapi eller hvilken som helst genmodifisert cellulær terapi (kun tillatt i kohort B for doseekspansjonsfasen).
11. Tidligere BCMA-rettet terapi (kun tillatt i kohort B for doseekspansjonsfasen).

12. Cytotoksisk kjemoterapi, orale kjemoterapeutiske midler eller antistoffrettet behandling innen 14 dager etter aferese eller etter aferese.

    1. Kortikosteroider er tillatt inntil 7 dager før aferese og etter aferese for sykdomskontroll frem til dagen før celleinfusjon (dag -1).
    2. Stråling tillates til et enkelt symptomatisk sted.
13. Pasienter etter solid organtransplantasjon som utvikler lymfomer eller leukemier av høy grad.
14. Samtidig aktiv malignitet annet enn basal- eller plateepitelkarsinomer i huden.
15. Aktiv bakteriell, viral eller soppinfeksjon som krever systemisk behandling.
16. Pasienter som har gjennomgått større operasjoner 1 uke før leukaferese og 3 uker før lymfodeplesjon.
17. Aktiv malignitet som krevde behandling i løpet av de siste 2 årene bortsett fra vellykket behandlet ikke-metastatisk basal- eller plateepitelkarsinom, eller prostatakarsinom som ikke krever behandling. Andre lignende forhold kan diskuteres med og tillates av den medisinske monitoren.

Spesielle kriterier for fertilitet og prevensjon

Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial (kvinner som har nådd menarche eller kvinner som ikke har vært postmenopausale i minst 24 påfølgende måneder, dvs. som har hatt menstruasjon i løpet av de foregående 24 månedene, eller ikke har gjennomgått en steriliseringsprosedyre [hysterektomi eller bilateral] ooforektomi]) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest utført som en del av kvalifikasjonskriteriene. Ammende kvinner er kvalifisert for denne studien, men vil bli bedt om å ikke gi morsmelk til barnet sitt fra dag -4 til og med dag +90 etter CAR T-celleterapi.

På grunn av høyrisikonivået til denne studien, mens de er påmeldt, må alle forsøkspersoner samtykke i å ikke delta i en unnfangelsesprosess (f.eks. aktivt forsøk på å bli gravid eller å impregnere, sæddonasjon, in vitro fertilisering). I tillegg, hvis deltaker i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet, må studiepersonen godta å bruke pålitelige og doble barriereprevensjonsmetoder under oppfølgingsperioden for protokollen.

Akseptabel prevensjon inkluderer en kombinasjon av to av følgende metoder:

• Kondomer (mann eller kvinne) med eller uten sæddrepende middel.
• Diafragma eller livmorhalshette med sæddrepende middel.
• Intrauterin enhet (IUD).
• Hormonbasert prevensjon. Personer som ikke har reproduktivt potensial (kvinner som er premenarche eller har vært postmenopausale i minst 24 måneder på rad eller har gjennomgått hysterektomi, tubal ligering, salpingektomi og/eller bilateral oophorektomi eller menn som har dokumentert azoospermi) er kvalifisert uten å kreve bruk av prevensjon.