BCMA-TGF-BETA CAR-T 细胞治疗复发难治性骨髓瘤的 I 期试验

纳入标准：

1. 患者年龄必须≥18岁至80岁。

2. 患者之前必须接受过三种疗法，包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和分化簇 (CD) 38 单克隆抗体：

   • 国际骨髓瘤工作组(IMWG) 标准将难治性疾病定义为接受治疗时或接受治疗后60 天内疾病进展。

3. 患者必须患有可测量的疾病，包括至少一项或多项以下标准：

   1. 血清M蛋白≥0.5g/dl；
   2. 尿M蛋白≥200毫克/24小时；
   3. 受累血清轻链≥100 mg/L且轻链比例异常；
4. 绝对CD 3 计数≥50 mm^3。
5. 卡氏评分≥70。

6. 足够的肝功能，定义为：

   1. 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 < 3 倍正常上限 (ULN)；
   2. 血清胆红素<2.0 mg/dL，吉尔伯特综合征患者除外，其血清胆红素必须<3 mg/dL。
7. 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥1,000，72 小时内无粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或 10 天内无聚乙二醇化 G-CSF。
8. 资格测试后 72 小时内未输血，血小板≥50,000/μL。
9. 肾功能充足，定义为使用 Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率≥50 mL/min。
10. 能够提供书面知情同意书。
11. 同意在研究期间实行节育。
12. 纽约心脏协会 (NYHA) 分类 I 或 II 表明心功能充足，左心室射血分数≥45%（通过心脏超声心动图 (ECHO) 或多门控采集 (MUGA)），室内空气氧表明肺功能充足饱和度≥90%。
13. 预期生存 >12 周。
14. 研究开始时有生育能力的女性尿液或血清妊娠检测呈阴性。
15. 符合下文详述的有关生育和避孕的标准。
16. 无中心导管接入禁忌症。

I 期剂量扩展队列 A：未接受过 BCMA 剂量扩展队列 A 的纳入标准与上面列出的相同，但仅限于未接受过 BCMA 的患者。

I 期剂量扩展队列 B：暴露 BCMA 剂量扩展队列 B 的纳入标准与上述相同，但需要事先暴露于 BCMA 定向疗法（例如 CAR-BCMA、双特异性 T/自然杀伤 (NK) 细胞接合剂） BCMA）。

允许接受过抗体药物偶联物、双特异性 T 和 NK 细胞接合剂以及之前针对 BCMA 的基因修饰细胞免疫治疗的患者。 患者必须距治疗结束 > 3 个月，并且必须在之前的 BCMA 导向治疗中病情稳定或病情有所改善。

排除标准：

1. 根据事件表定义的育龄女性 β-人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 呈阳性。
2. 确诊患有活动性人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型或丙型肝炎感染。
3. 有显着自身免疫性疾病史或需要类固醇治疗的活动性、不受控制的自身免疫现象，定义为每天 >20 毫克泼尼松或同等剂量。
4. 根据 CTCAE 5.0 版，任何既往治疗均存在 ≥ 3 级非血液学毒性，除非认为是由基础疾病引起的。
5. 同时使用研究性治疗药物或在任何机构参加另一项治疗性临床试验。 单采前至少 14 天或 5 个药物半衰期（以较短者为准）冲洗。
6. 拒绝参与长期随访方案。

7. MRI 或腰椎穿刺发现恶性肿瘤导致活动性中枢神经系统 (CNS) 受累的患者。

   A。既往患有中枢神经系统疾病且已得到有效治疗的患者将符合资格，前提是最后一次治疗时间为血浆分离术前 ≥2 周，并且通过 MRI 脑部和脑脊液分析记录在计划 CAR T 细胞输注后 4 周内出现缓解。

8. 先前接受过同种异体造血干细胞移植 (AHCT) 的患者如果移植后 <6 个月、有任何级别的活动性移植物抗宿主病 (GVHD) 证据或目前正在接受免疫抑制，则被排除在外。
9. 浆细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、POEMS 综合征和 AL 淀粉样变性。
10. 既往接受过基因疗法或任何基因修饰细胞疗法的治疗（仅允许在剂量扩展阶段的队列 B 中使用）。
11. 既往 BCMA 导向治疗（仅允许在 B 组剂量扩展阶段）。

12. 单采后 14 天内或单采后进行细胞毒性化疗、口服化疗药物或抗体导向治疗。

    1. 在单采术前 7 天和为控制疾病而进行单采术后直到细胞输注前一天（第 -1 天）允许使用皮质类固醇。
    2. 允许对单个有症状的部​​位进行放射治疗。
13. 实体器官移植后出现高级别淋巴瘤或白血病的患者。
14. 除皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌外并发活动性恶性肿瘤。
15. 需要全身治疗的活动性细菌、病毒或真菌感染。
16. 在白细胞去除术前 1 周和淋巴细胞清除术前 3 周接受过大手术的患者。
17. 过去 2 年内需要治疗的活动性恶性肿瘤，成功治疗的非转移性基底细胞癌或鳞状细胞癌或不需要治疗的前列腺癌除外。 其他类似的情况可以与医疗监测员讨论并得到医疗监测员的允许。

关于生育和避孕的特殊标准

具有生育潜力的女性受试者（已初潮的女性或至少连续 24 个月未绝经的女性，即过去 24 个月内有过月经，或未接受绝育手术 [子宫切除术或双侧绝育手术]作为资格标准的一部分，卵巢切除术]）必须进行血清或尿液妊娠试验阴性。 哺乳期妇女有资格参加这项研究，但在 CAR T 细胞治疗后第 -4 天到第 +90 天期间，将被要求不要向孩子提供母乳。

由于本研究的高风险水平，所有受试者在入组时必须同意不参与受孕过程（例如，主动尝试怀孕或怀孕、捐献精子、体外受精）。 此外，如果参与可能导致怀孕的性活动，研究对象必须同意在方案的后续期间使用可靠的双重屏障避孕方法。

可接受的节育措施包括以下两种方法的组合：

• 含有或不含杀精剂的避孕套（男用或女用）。
• 带有杀精剂的隔膜或宫颈帽。
• 宫内节育器（IUD）。
• 基于激素的避孕。 不具有生育潜力的受试者（初潮前或绝经后至少连续 24 个月的女性或接受过子宫切除术、输卵管结扎术、输卵管切除术和/或双侧卵巢切除术的女性或有无精子症记录的男性）符合资格，无需使用避孕措施。