Faza I badania komórek BCMA-TGF-BETA CAR-T w nawrotowym, opornym na leczenie szpiczaku

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci muszą być w wieku od ≥18 do 80 lat.

2. Pacjenci musieli otrzymać wcześniej trzy linie terapii, w tym inhibitor proteasomu, immunomodulator i przeciwciało monoklonalne klastra różnicowania (CD) 38:

   • Kryteria Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Szpiczaka (IMWG) definiują chorobę oporną na leczenie jako progresję choroby w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia.

3. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę, w tym co najmniej jedno z następujących kryteriów:

   1. Białko M w surowicy ≥0,5 g/dl;
   2. Białko M w moczu ≥200 mg/24 godz.;
   3. Zaangażowany łańcuch lekki w surowicy ≥100 mg/l z nieprawidłowym stosunkiem łańcuchów lekkich;
4. Bezwzględna liczba CD 3 ≥50 mm^3.
5. Wynik wydajności Karnofsky'ego ≥70.

6. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako:

   1. aminotransferaza asparaginianowa (AST), transaminaza alaninowa (ALT) i fosfataza alkaliczna <3x górna granica normy (GGN);
   2. Stężenie bilirubiny w surowicy <2,0 mg/dl z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy musi wynosić <3 mg/dl.
7. Bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) ≥1000 bez czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) w ciągu 72 godzin lub pegylowanego G-CSF w ciągu 10 dni.
8. Płytki krwi ≥50 000/µl bez transfuzji w ciągu 72 godzin od badania kwalifikacyjnego.
9. Prawidłowa czynność nerek, zdefiniowana jako klirens kreatyniny ≥50 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta.
10. Zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
11. Wyraź zgodę na stosowanie antykoncepcji podczas badania.
12. Odpowiednia czynność serca, zgodnie z klasyfikacją I lub II według New York Heart Association (NYHA) ORAZ frakcja wyrzutowa lewej komory ≥45% (na podstawie echokardiogramu serca (ECHO) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA)) oraz odpowiednia czynność płuc, na co wskazuje stężenie tlenu w powietrzu w pomieszczeniu nasycenie ≥90%.
13. Oczekiwane przeżycie >12 tygodni.
14. Ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u kobiet w wieku rozrodczym w momencie włączenia do badania.
15. Spełniają kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji wyszczególnione poniżej.
16. Brak przeciwwskazań do dostępu do linii centralnej.

Faza I Kohorta A ze zwiększeniem dawki: nieleczeni wcześniej BCMA Kryteria włączenia do Kohorty A ze zwiększeniem dawki są takie same jak wymienione powyżej, ale są ograniczone do pacjentów nieleczonych wcześniej BCMA.

Faza I Zwiększenie dawki Kohorta B: ekspozycja na BCMA Kryteria włączenia do zwiększenia dawki Kohorta B są takie same jak powyżej, ale wymagają wcześniejszej ekspozycji na terapie ukierunkowane na BCMA (np. BCMA).

Pacjenci z wcześniejszym koniugatem przeciwciało-lek, bispecyficznym czynnikiem angażującym komórki T i NK oraz wcześniejszą komórkową terapią immunologiczną zmodyfikowaną genetycznie przeciwko BCMA są dopuszczeni. Pacjenci muszą być > 3 miesiące po zakończeniu leczenia i muszą osiągnąć stabilizację choroby lub poprawę po wcześniejszej terapii ukierunkowanej na BCMA.

Kryteria wyłączenia:

1. Dodatnia beta- Ludzka gonadotropina kosmówkowa (HCG) u kobiet w wieku rozrodczym zdefiniowana zgodnie z tabelą Harmonogram zdarzeń.
2. Potwierdzony aktywny ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.
3. Historia istotnej choroby autoimmunologicznej LUB aktywne, niekontrolowane zjawisko autoimmunologiczne wymagające leczenia sterydami, zdefiniowane jako >20 mg prednizonu lub jego odpowiednik na dobę.
4. Obecność toksyczności niehematologicznej stopnia ≥ 3 zgodnie z wersją 5.0 CTCAE w wyniku jakiegokolwiek wcześniejszego leczenia, chyba że uważa się, że jest to spowodowane chorobą podstawową.
5. Jednoczesne stosowanie eksperymentalnych środków terapeutycznych lub włączenie do innego terapeutycznego badania klinicznego w dowolnej instytucji. Minimum 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) wypłukiwania przed aferezą.
6. Odmowa udziału w protokole obserwacji długoterminowej.

7. Pacjenci z aktywnym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór w badaniu MRI lub nakłuciu lędźwiowym.

   A. Pacjenci z chorobą OUN, która była wcześniej skutecznie leczona, kwalifikują się pod warunkiem, że ostatnie leczenie miało miejsce ≥2 tygodnie przed aferezą, a remisja została udokumentowana w ciągu 4 tygodni od planowanej infuzji komórek T CAR za pomocą MRI mózgu i analizy płynu mózgowo-rdzeniowego.

8. Wcześniejsi biorcy allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (AHCT) są wykluczeni, jeśli są <6 miesięcy po przeszczepie, mają dowody na aktywną chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) dowolnego stopnia lub są obecnie na immunosupresji.
9. Białaczka plazmocytowa, makroglobulinemia Waldenstroma, zespół POEMS i amyloidoza AL.
10. Wcześniejsze leczenie terapią genową lub jakąkolwiek terapią komórkową z modyfikacją genów (dozwolone tylko w kohorcie B w fazie zwiększania dawki).
11. Wcześniejsza terapia ukierunkowana na BCMA (dozwolona tylko w kohorcie B w fazie zwiększania dawki).

12. Chemioterapia cytotoksyczna, doustne środki chemioterapeutyczne lub leczenie ukierunkowane na przeciwciała w ciągu 14 dni od aferezy lub po aferezie.

    1. Kortykosteroidy są dopuszczalne do 7 dni przed aferezą i po aferezie w celu zwalczania choroby do dnia poprzedzającego infuzję komórek (Dzień -1).
    2. Promieniowanie jest dozwolone w jednym miejscu objawowym.
13. Pacjenci po przeszczepieniu narządów miąższowych, u których rozwinęły się chłoniaki lub białaczki wysokiego stopnia.
14. Współistniejący aktywny nowotwór inny niż rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
15. Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
16. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację 1 tydzień przed leukaferezą i 3 tygodnie przed limfodeplecją.
17. Aktywny nowotwór złośliwy, który wymagał leczenia w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem skutecznie leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego bez przerzutów lub raka gruczołu krokowego, który nie wymaga leczenia. Inne podobne warunki mogą być omówione i dozwolone przez monitora medycznego.

Specjalne kryteria dotyczące płodności i antykoncepcji

Kobiety w wieku rozrodczym (kobiety, u których wystąpiła pierwsza miesiączka lub które nie były po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące, tj. które miesiączkowały w ciągu ostatnich 24 miesięcy lub nie przeszły procedury sterylizacji [histerektomii lub obustronnej wycięcie jajników]) musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu wykonanego w ramach kryteriów kwalifikacyjnych. Kobiety karmiące piersią kwalifikują się do tego badania, ale zostaną poproszone, aby nie karmiły swojego dziecka mlekiem matki od dnia -4 do dnia +90 po terapii komórkami T CAR.

Ze względu na wysoki poziom ryzyka tego badania, podczas rejestracji wszystkie uczestniczki muszą wyrazić zgodę na nieuczestniczenie w procesie poczęcia (np. czynna próba zajścia w ciążę lub zapłodnienia, oddanie nasienia, zapłodnienie in vitro). Dodatkowo, w przypadku udziału w aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży, pacjentka musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych i dwubarierowych metod antykoncepcji w okresie obserwacji protokołu.

Dopuszczalna kontrola urodzeń obejmuje połączenie dwóch z następujących metod:

• Prezerwatywy (męskie lub damskie) ze środkiem plemnikobójczym lub bez.
• Diafragma lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym.
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD).
• Antykoncepcja hormonalna. Osoby, które nie mają potencjału rozrodczego (kobiety przed pierwszą miesiączką lub po menopauzie przez co najmniej 24 kolejne miesiące lub po histerektomii, podwiązaniu jajowodów, wycięciu jajowodu i/lub obustronnym wycięciu jajników lub mężczyźni z udokumentowaną azoospermią) kwalifikują się bez konieczności stosowanie antykoncepcji.