Фаза I испытания клеток BCMA-TGF-BETA CAR-T при рецидивирующей рефрактерной миеломе

Критерии включения:

1. Пациенты должны быть в возрасте от ≥18 до 80 лет.

2. Пациенты должны были получить три предшествующие линии терапии, включая ингибиторы протеасом, иммуномодуляторы и моноклональные антитела кластера дифференцировки (CD) 38:

   • Критерии Международной рабочей группы по миеломе (IMWG) определяют рефрактерное заболевание как прогрессирование заболевания во время или в течение 60 дней после получения терапии.

3. Пациенты должны иметь измеримое заболевание, включая по крайней мере один или несколько из следующих критериев:

   1. М-белок сыворотки ≥0,5 г/дл;
   2. М-белок в моче ≥200 мг/24 часа;
   3. Вовлеченные легкие цепи сыворотки ≥100 мг/л с аномальным соотношением легких цепей;
4. Абсолютное число CD 3 ≥50 мм^3.
5. Оценка эффективности Карновского ≥70.

6. Адекватная функция печени, определяемая как:

   1. аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинтрансаминаза (АЛТ) и щелочная фосфатаза <в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН);
   2. Билирубин сыворотки <2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых билирубин сыворотки должен быть <3 мг/дл.
7. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) ≥1000 без гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (G-CSF) в течение 72 часов или пегилированного G-CSF в течение 10 дней.
8. Тромбоциты ≥50 000/мкл без переливания крови в течение 72 часов после тестирования на соответствие требованиям.
9. Адекватная функция почек, определяемая как клиренс креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта.
10. Возможность дать письменное информированное согласие.
11. Согласитесь практиковать противозачаточные средства во время исследования.
12. Адекватная функция сердца по классификации I или II Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) И фракция выброса левого желудочка ≥45% (по эхокардиограмме сердца (ЭХО) или многоканальному сбору данных (MUGA)) и адекватная функция легких по данным комнатного кислорода насыщение ≥90%.
13. Ожидаемая выживаемость >12 недель.
14. Отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность у женщин детородного возраста при включении в исследование.
15. Соответствуют критериям в отношении фертильности и контрацепции, подробно описанным ниже.
16. Нет противопоказаний к центральному доступу.

Фаза I Когорта А с увеличением дозы: пациенты, ранее не получавшие BCMA Критерии включения в группу А с увеличением дозы такие же, как и перечисленные выше, но ограничиваются пациентами, ранее не получавшими BCMA.

Фаза I Когорта увеличения дозы B: воздействие BCMA Критерии включения для когорты увеличения дозы B такие же, как и выше, но требуют предварительного воздействия терапии, направленной на BCMA (например, CAR-BCMA, биспецифические активаторы T/Natural Killer (NK) клеток БКМА).

Допускаются пациенты с предшествующим конъюгатом антитела с лекарственным средством, биспецифическим активатором T- и NK-клеток и предшествующей генно-модифицированной клеточной иммунной терапией против BCMA. Пациенты должны быть > 3 месяцев после терапии и должны достичь стабильного заболевания или лучше с предшествующей терапией, направленной на BCMA.

Критерий исключения:

1. Положительный бета-хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) у женщин детородного возраста, определенный в соответствии с таблицей графика событий.
2. Подтвержденный активный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатит В или С.
3. История значительного аутоиммунного заболевания ИЛИ активное, неконтролируемое аутоиммунное явление, требующее стероидной терапии, определяемой как> 20 мг преднизолона или его эквивалента в день.
4. Наличие негематологической токсичности ≥ 3 степени в соответствии с CTCAE версии 5.0 в результате любого предшествующего лечения, если не считается, что это связано с основным заболеванием.
5. Одновременное использование исследуемых терапевтических средств или участие в другом терапевтическом клиническом испытании в любом учреждении. Минимум 14 дней или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что короче) вымывания перед аферезом.
6. Отказ от участия в протоколе долгосрочного наблюдения.

7. Пациенты с активным поражением центральной нервной системы (ЦНС) в результате злокачественных новообразований на МРТ или люмбальной пункции.

   а. Пациенты с предшествующим заболеванием ЦНС, которые были эффективно пролечены, будут иметь право на участие, если последнее лечение проводилось за ≥ 2 недель до афереза ​​и ремиссия, документированная в течение 4 недель после запланированной инфузии CAR Т-клеток с помощью МРТ головного мозга и анализа ЦСЖ.

8. Предыдущие реципиенты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (AHCT) исключаются, если они прошли менее 6 месяцев после трансплантации, имеют признаки активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) любой степени или в настоящее время находятся на иммуносупрессии.
9. Плазмоклеточный лейкоз, макроглобулинемия Вальденстрема, синдром POEMS и AL-амилоидоз.
10. Предшествующее лечение генной терапией или любой генно-модифицированной клеточной терапией (разрешено только в когорте B для фазы увеличения дозы).
11. Предшествующая BCMA-направленная терапия (разрешена только в когорте B для фазы расширения дозы).

12. Цитотоксическая химиотерапия, пероральные химиотерапевтические агенты или лечение антителами в течение 14 дней после афереза ​​или после афереза.

    1. Кортикостероиды разрешены за 7 дней до афереза ​​и после афереза ​​для контроля заболевания до дня, предшествующего инфузии клеток (день -1).
    2. Допускается облучение одного симптоматического участка.
13. Пациенты после трансплантации паренхиматозных органов, у которых развиваются лимфомы высокой степени злокачественности или лейкемии.
14. Сопутствующее активное злокачественное новообразование, отличное от базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи.
15. Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системного лечения.
16. Пациенты, перенесшие обширную операцию за 1 неделю до лейкафереза ​​и за 3 недели до лимфодеплеции.
17. Активное злокачественное новообразование, которое требовало лечения в течение последних 2 лет, за исключением успешно вылеченного неметастатического базальноклеточного или плоскоклеточного рака или рака предстательной железы, который не требует лечения. Другие подобные условия могут быть обсуждены и разрешены медицинским наблюдателем.

Специальные критерии фертильности и контрацепции

Субъекты женского пола с репродуктивным потенциалом (женщины, достигшие менархе, или женщины, которые не находились в постменопаузе в течение как минимум 24 месяцев подряд, т. овариэктомия]) должен иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче, выполненный как часть критериев приемлемости. Кормящие женщины имеют право на участие в этом исследовании, но им будет предложено не давать грудное молоко своему ребенку со дня -4 до дня +90 после терапии CAR Т-клетками.

В связи с высоким уровнем риска этого исследования, все субъекты должны согласиться не участвовать в процессе зачатия (например, активная попытка забеременеть или оплодотворить, донорство спермы, экстракорпоральное оплодотворение). Кроме того, в случае участия в сексуальной активности, которая может привести к беременности, субъект исследования должен дать согласие на использование надежных и двойных барьерных методов контрацепции в течение периода последующего наблюдения по протоколу.

Приемлемый контроль над рождаемостью включает комбинацию двух из следующих методов:

• Презервативы (мужские или женские) со спермицидным средством или без него.
• Диафрагма или цервикальный колпачок со спермицидом.
• Внутриматочная спираль (ВМС).
• Гормональная контрацепция. Субъекты, не обладающие репродуктивным потенциалом (женщины в пременархе или в постменопаузе в течение не менее 24 месяцев подряд, или перенесшие гистерэктомию, перевязку маточных труб, сальпингэктомию и/или двустороннюю овариэктомию, или мужчины, у которых документально подтверждена азооспермия) подходят без необходимости использование контрацепции.