Vaiheen I BCMA-TGF-BETA CAR-T-solujen koe uusiutuneessa, refraktaarisessa myeloomassa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaiden tulee olla vähintään 18-80-vuotiaita.

2. Potilaiden on täytynyt saada kolme aiempaa hoitolinjaa, mukaan lukien proteasomi-inhibiittori, immunomodulaattori ja erilaistumisryhmä (CD) 38 monoklonaalinen vasta-aine:

   • Kansainvälisen myeloomatyöryhmän (IMWG) kriteerit määrittelevät refraktorisen taudin taudin etenemiseksi hoidon aikana tai 60 päivän sisällä hoidon saamisesta.

3. Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus, joka sisältää vähintään yhden tai useamman seuraavista kriteereistä:

   1. Seerumin M-proteiini ≥ 0,5 g/dl;
   2. Virtsan M-proteiini ≥200 mg/24 tuntia;
   3. Mukana seerumin kevytketju ≥ 100 mg/l epänormaalilla kevytketjusuhteella;
4. Absoluuttinen CD 3 -luku ≥50 mm^3.
5. Karnofskyn suorituskykypisteet ≥70.

6. Riittävä maksan toiminta, joka määritellään seuraavasti:

   1. aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniinitransaminaasi (ALT) ja alkalinen fosfataasi < 3x normaalin yläraja (ULN);
   2. Seerumin bilirubiini <2,0 mg/dl, paitsi Gilbertin oireyhtymää sairastavilla potilailla, joiden seerumin bilirubiinin on oltava <3 mg/dl.
7. Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1 000 ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) 72 tunnin sisällä tai pegyloitu G-CSF 10 päivän sisällä.
8. Verihiutaleet ≥50 000/µL ilman verensiirtoa 72 tunnin kuluessa kelpoisuustestauksesta.
9. Riittävä munuaisten toiminta, joka määritellään kreatiniinipuhdistukseksi ≥50 ml/min laskettuna Cockroft-Gault-kaavalla.
10. Pystyy antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
11. Sovi harjoittelemaan ehkäisyä tutkimuksen aikana.
12. Riittävä sydämen toiminta New York Heart Associationin (NYHA) luokituksen I tai II mukaan JA vasemman kammion ejektiofraktio ≥45 % (sydämen kaikukuvauksella (ECHO) tai moniportaisella hankinnalla (MUGA)) ja riittävä keuhkojen toiminta huoneilman hapen mukaan kylläisyys ≥90 %.
13. Odotettu eloonjäämisaika > 12 viikkoa.
14. Negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tutkimukseen tullessa.
15. Täytä alla kuvatut hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat kriteerit.
16. Ei vasta-aiheita keskuslinjan käyttöön.

Vaiheen I annoslaajennuskohortti A: BCMA:n naiiveet Annoslaajennuskohortin A sisällyttämiskriteerit ovat samat kuin yllä luetellut, mutta rajoittuvat potilaisiin, jotka eivät ole aiemmin saaneet BCMA:ta.

Vaiheen I annoksen laajennuskohortti B: BCMA altistettu Annoslaajennuskohortin B sisällyttämiskriteerit ovat samat kuin yllä, mutta edellyttävät aiempaa altistusta BCMA-ohjatuille hoidoille (esim. BCMA).

Potilaat, joilla on aikaisempi vasta-ainelääkekonjugaatti, bispesifinen T- ja NK-solujen sitoja ja aikaisempi geenimuunneltu soluimmuunihoito BCMA:ta vastaan, ovat sallittuja. Potilaiden on oltava yli 3 kuukautta poissa hoidosta ja heidän on täytynyt saavuttaa vakaa tai parempi sairaus aikaisemmalla BCMA-ohjatulla hoidolla.

Poissulkemiskriteerit:

1. Positiivinen beeta-ihmisen koriongonadotropiini (HCG) hedelmällisessä iässä olevilla naisilla Tapahtumien aikataulutaulukon mukaan.
2. Vahvistettu aktiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B tai C -infektio.
3. Aiempi merkittävä autoimmuunisairaus TAI aktiivinen, hallitsematon autoimmuunisairaus, joka vaatii steroidihoitoa, määriteltynä >20 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä.
4. ≥ Asteen 3 ei-hematologisia toksisuuksia CTCAE-version 5.0 mukaan mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta, ellei sen katsota johtuvan perussairaudesta.
5. Tutkittavien terapeuttisten aineiden samanaikainen käyttö tai ilmoittautuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen missä tahansa laitoksessa. Vähintään 14 päivää tai 5 lääkkeen puoliintumisaikaa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) huuhtoutumisaika ennen afereesia.
6. Kieltäytyminen osallistumasta pitkän aikavälin seurantapöytäkirjaan.

7. Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermosto (CNS) magneettikuvauksen tai lannepunktion vuoksi.

   a. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu keskushermostosairaus ja jotka on hoidettu tehokkaasti, ovat kelvollisia edellyttäen, että viimeinen hoito oli ≥ 2 viikkoa ennen afereesia ja remissio dokumentoidaan 4 viikon sisällä suunnitellusta CAR T-soluinfuusion aivojen MRI- ja CSF-analyysillä.

8. Aiemmat allogeenisen hematopoieettisen kantasolusiirron (AHCT) vastaanottajat suljetaan pois, jos he ovat alle 6 kuukautta siirrosta, heillä on näyttöä minkä tahansa asteen aktiivisesta graft versus-host -taudista (GVHD) tai heillä on tällä hetkellä immunosuppressio.
9. Plasmasoluleukemia, Waldenströmin makroglobulinemia, POEMS-oireyhtymä ja AL-amyloidoosi.
10. Aiempi hoito geeniterapialla tai millä tahansa geenimuunneltulla soluterapialla (sallittu vain kohortissa B annoksen laajennusvaiheessa).
11. Aiempi BCMA-ohjattu hoito (sallittu vain kohortissa B annoksen laajennusvaiheessa).

12. Sytotoksinen kemoterapia, oraaliset kemoterapeuttiset aineet tai vasta-aineohjattu hoito 14 päivän sisällä afereesista tai afereesin jälkeen.

    1. Kortikosteroidit ovat sallittuja 7 päivää ennen afereesia ja afereesin jälkeen taudin hallintaan soluinfuusiota edeltävään päivään asti (päivä -1).
    2. Säteily sallitaan yhteen oireelliseen kohtaan.
13. Potilaat kiinteän elinsiirron jälkeen, joille kehittyy korkealaatuisia lymfoomia tai leukemioita.
14. Samanaikainen aktiivinen pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpää.
15. Aktiivinen bakteeri-, virus- tai sieni-infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
16. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus 1 viikko ennen leukafereesia ja 3 viikkoa ennen lymfodepletiota.
17. Aktiivinen pahanlaatuinen syöpä, joka vaati hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana, paitsi onnistuneesti hoidettu ei-etastaattinen tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai eturauhassyöpä, joka ei vaadi hoitoa. Muista samankaltaisista tiloista voidaan keskustella lääkärin kanssa, ja lääkäri voi sallia sen.

Hedelmällisyyttä ja ehkäisyä koskevat erityiskriteerit

Lisääntymiskykyiset naiset (naiset, jotka ovat saavuttaneet kuukautiset tai naiset, jotka eivät ole olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäiseen kuukauteen, eli joilla on ollut kuukautiset edellisten 24 kuukauden aikana tai joille ei ole tehty sterilointia [kohdunpoisto tai molemminpuolinen Oophorectomy]) on saatava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti osana kelpoisuusehtoja. Imettävät naiset voivat osallistua tähän tutkimukseen, mutta heitä pyydetään olemaan antamatta rintamaitoa lapselleen päivästä -4 päivään +90 CAR T-soluhoidon jälkeen.

Tämän tutkimuksen korkean riskitason vuoksi kaikkien koehenkilöiden on osallistumisen aikana suostuttava olemaan osallistumatta hedelmöitysprosessiin (esim. aktiiviseen raskaaksi tulemiseen tai raskauttamiseen, siittiöiden luovutukseen, koeputkihedelmöitykseen). Lisäksi, jos tutkittava osallistuu seksuaaliseen toimintaan, joka voi johtaa raskauteen, hänen on suostuttava käyttämään luotettavia ja kaksoisestemenetelmiä ehkäisymenetelmän seurantajakson aikana.

Hyväksyttävä ehkäisy sisältää kahden seuraavista menetelmistä:

• Kondomit (miesten tai naisten) spermisidillä tai ilman.
• Pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä.
• Kohdunsisäinen laite (IUD).
• Hormonipohjainen ehkäisy. Koehenkilöt, jotka eivät ole lisääntymiskykyisiä (naiset, jotka ovat ennen kuukautisia tai olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 24 peräkkäistä kuukautta tai joille on tehty kohdunpoisto, munanjohtimien ligatointi, salpingektomia ja/tai molemminpuolinen munanpoisto tai miehet, joilla on dokumentoitu atsoospermia) ovat kelvollisia ilman tarvetta ehkäisyn käyttöä.