Essai de phase I des cellules BCMA-TGF-BETA CAR-T dans le myélome réfractaire récidivant

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent être âgés de ≥18 ans à 80 ans.

2. Les patients doivent avoir reçu trois lignes de thérapies antérieures, y compris un inhibiteur du protéasome, un immunomodulateur et un anticorps monoclonal de différenciation (CD) 38 :

   • Les critères de l'International Myeloma Working Group (IMWG) définissent la maladie réfractaire comme une progression de la maladie pendant ou dans les 60 jours suivant la réception du traitement.

3. Les patients doivent avoir une maladie mesurable, incluant au moins un ou plusieurs des critères suivants :

   1. Protéine M sérique ≥ 0,5 g/dl ;
   2. Protéine M urinaire ≥ 200 mg/24 heures ;
   3. Chaîne légère sérique impliquée ≥ 100 mg/L avec un rapport de chaînes légères anormal ;
4. Nombre absolu de CD 3 ≥50 mm^3.
5. Score de performance de Karnofsky ≥70.

6. Fonction hépatique adéquate, définie comme :

   1. aspartate aminotransférase (AST), alanine transaminase (ALT) et phosphatase alcaline < 3x la limite supérieure de la normale (LSN);
   2. Bilirubine sérique <2,0 mg/dL sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine sérique <3 mg/dL.
7. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 000 sans facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) dans les 72 heures ou G-CSF pégylé dans les 10 jours.
8. Plaquettes ≥ 50 000/µL sans transfusion dans les 72 heures suivant le test d'éligibilité.
9. Fonction rénale adéquate, définie comme une clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min calculée à l'aide de la formule de Cockroft-Gault.
10. Capable de fournir un consentement éclairé écrit.
11. Accepter de pratiquer le contrôle des naissances pendant l'étude.
12. Fonction cardiaque adéquate, comme indiqué par la classification I ou II de la New York Heart Association (NYHA) ET fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 45 % (par échocardiogramme cardiaque (ECHO) ou acquisition multiple (MUGA)) et fonction pulmonaire adéquate, comme indiqué par l'oxygène de l'air ambiant saturation de ≥90%.
13. Survie attendue > 12 semaines.
14. Test de grossesse urinaire ou sérique négatif chez les femmes en âge de procréer à l'entrée dans l'étude.
15. Répondre aux critères concernant la fertilité et la contraception détaillés ci-dessous.
16. Pas de contre-indication à l'accès au cathéter central.

Cohorte A d'expansion de dose de phase I : naïfs de BCMA Les critères d'inclusion pour la cohorte A d'expansion de dose sont les mêmes que ceux énumérés ci-dessus, mais sont limités aux patients naïfs de BCMA.

Cohorte B d'expansion de la dose de phase I : exposés aux BCMA BCMA).

Les patients avec un conjugué anticorps-médicament antérieur, un engagement bispécifique des cellules T et NK et une thérapie immunitaire cellulaire modifiée par modification génétique antérieure contre BCMA sont autorisés. Les patients doivent être à plus de 3 mois du traitement et doivent avoir atteint une maladie stable ou mieux avec un traitement antérieur dirigé par BCMA.

Critère d'exclusion:

1. Bêta positive- Gonadotrophine chorionique humaine (HCG) chez une femme en âge de procréer définie selon le tableau du calendrier des événements.
2. Infection active confirmée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B ou C.
3. Antécédents de maladie auto-immune importante OU phénomène auto-immun actif et incontrôlé nécessitant une corticothérapie définie comme > 20 mg de prednisone ou équivalent par jour.
4. Présence de toxicités non hématologiques de grade ≥ 3 selon la version 5.0 du CTCAE de tout traitement antérieur, sauf si cela semble être dû à une maladie sous-jacente.
5. Utilisation simultanée d'agents thérapeutiques expérimentaux ou inscription à un autre essai clinique thérapeutique dans n'importe quel établissement. Minimum de 14 jours ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus courte) avant l'aphérèse.
6. Refus de participer au protocole de suivi à long terme.

7. Patients présentant une atteinte active du système nerveux central (SNC) par une malignité à l'IRM ou par une ponction lombaire.

   un. Les patients atteints d'une maladie antérieure du SNC qui a été traitée efficacement seront éligibles à condition que le dernier traitement ait eu lieu ≥ 2 semaines avant l'aphérèse et une rémission documentée dans les 4 semaines suivant la perfusion prévue de cellules CAR T par analyse IRM du cerveau et du LCR.

8. Les anciens receveurs d'une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (AHCT) sont exclus s'ils sont <6 mois après la greffe, présentent des signes de maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active de tout grade ou sont actuellement sous immunosuppression.
9. Leucémie à plasmocytes, macroglobulinémie de Waldenström, syndrome POEMS et amylose AL.
10. Traitement antérieur par thérapie génique ou toute thérapie cellulaire modifiée génique (uniquement autorisé dans la cohorte B pour la phase d'expansion de la dose).
11. Traitement antérieur dirigé par BCMA (uniquement autorisé dans la cohorte B pour la phase d'expansion de la dose).

12. Chimiothérapie cytotoxique, agents chimiothérapeutiques oraux ou traitement dirigé contre les anticorps dans les 14 jours suivant l'aphérèse ou après l'aphérèse.

    1. Les corticostéroïdes sont autorisés jusqu'à 7 jours avant l'aphérèse et après l'aphérèse pour le contrôle de la maladie jusqu'à la veille de la perfusion cellulaire (jour -1).
    2. La radiothérapie est autorisée sur un seul site symptomatique.
13. Les patients après une greffe d'organe solide qui développent des lymphomes ou des leucémies de haut grade.
14. Tumeur maligne active concomitante autre que les carcinomes basocellulaires ou épidermoïdes de la peau.
15. Infection bactérienne, virale ou fongique active nécessitant un traitement systémique.
16. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure 1 semaine avant la leucaphérèse et 3 semaines avant la lymphodéplétion.
17. Tumeur maligne active qui a nécessité un traitement au cours des 2 dernières années, sauf carcinome basocellulaire ou épidermoïde non métastatique traité avec succès, ou carcinome de la prostate qui ne nécessite pas de traitement. D'autres conditions similaires peuvent être discutées avec et autorisées par le moniteur médical.

Critères spéciaux concernant la fertilité et la contraception

Sujets féminins en âge de procréer (femmes qui ont atteint leurs premières règles ou femmes qui n'ont pas été ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs, c'est-à-dire qui ont eu leurs règles au cours des 24 mois précédents, ou qui n'ont pas subi de procédure de stérilisation [hystérectomie ou traitement bilatéral) ovariectomie]) doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans le cadre des critères d'éligibilité. Les femmes allaitantes sont éligibles pour cette étude, mais il leur sera demandé de ne pas fournir de lait maternel à leur enfant du jour -4 au jour +90 après la thérapie CAR T-cell.

En raison du niveau de risque élevé de cette étude, pendant leur inscription, tous les sujets doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par exemple, tentative active de tomber enceinte ou d'imprégner, don de sperme, fécondation in vitro). De plus, en cas de participation à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse, le sujet de l'étude doit accepter d'utiliser des méthodes de contraception fiables et à double barrière pendant la période de suivi du protocole.

Le contrôle des naissances acceptable comprend une combinaison de deux des méthodes suivantes :

• Préservatifs (masculins ou féminins) avec ou sans agent spermicide.
• Diaphragme ou cape cervicale avec spermicide.
• Dispositif intra-utérin (DIU).
• Contraception hormonale. Les sujets qui ne sont pas en âge de procréer (femmes en préménarche ou post-ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs ou ayant subi une hystérectomie, une ligature des trompes, une salpingectomie et / ou une ovariectomie bilatérale ou des hommes ayant une azoospermie documentée) sont éligibles sans exiger l'utilisation de la contraception.