Phase-I-Studie mit BCMA-TGF-BETA-CAR-T-Zellen bei rezidiviertem, refraktärem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Die Patienten müssen zwischen 18 und 80 Jahren alt sein.

2. Die Patienten müssen zuvor drei Therapielinien erhalten haben, darunter Proteasom-Inhibitor, Immunmodulator und einen Cluster of Differentiation (CD) 38 monoklonalen Antikörper:

   • Die Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) definieren eine refraktäre Erkrankung als Krankheitsprogression am oder innerhalb von 60 Tagen nach Erhalt der Therapie.

3. Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, einschließlich mindestens eines oder mehrerer der folgenden Kriterien:

   1. Serum-M-Protein ≥0,5 g/dl;
   2. Urin-M-Protein ≥200 mg/24 Stunden;
   3. Beteiligte Serum-Leichtketten ≥ 100 mg/L mit abnormalem Leichtkettenverhältnis;
4. Absolute CD 3-Zählung ≥50 mm^3.
5. Karnofsky-Leistungspunktzahl ≥70.

6. Angemessene Leberfunktion, definiert als:

   1. Aspartataminotransferase (AST), Alanintransaminase (ALT) und alkalische Phosphatase <3x Obergrenze des Normalwerts (ULN);
   2. Serumbilirubin <2,0 mg/dl, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die einen Serumbilirubinspiegel von <3 mg/dl haben müssen.
7. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000 ohne Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) innerhalb von 72 Stunden oder pegyliertem G-CSF innerhalb von 10 Tagen.
8. Blutplättchen ≥50.000/µL ohne Transfusion innerhalb von 72 Stunden nach der Eignungsprüfung.
9. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockroft-Gault-Formel.
10. Kann eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben.
11. Stimmen Sie zu, während der Studie Verhütungsmittel zu praktizieren.
12. Angemessene Herzfunktion gemäß Klassifizierung I oder II der New York Heart Association (NYHA) UND eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von ≥ 45 % (durch kardiales Echokardiogramm (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)) und ausreichende Lungenfunktion gemäß Sauerstoffsauerstoff in der Raumluft Sättigung von ≥90 %.
13. Erwartetes Überleben >12 Wochen.
14. Negativer Urin- oder Serumschwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter bei Studieneintritt.
15. Erfüllen Sie die unten aufgeführten Kriterien für Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung.
16. Keine Kontraindikation für den zentralen Leitungszugang.

Phase-I-Dosiserweiterungskohorte A: BCMA-naiv Die Einschlusskriterien für die Dosiserweiterungskohorte A sind die gleichen wie oben aufgeführt, sind jedoch auf BCMA-naive Patienten beschränkt.

Phase-I-Dosiserweiterung Kohorte B: BCMA-exponiert Die Einschlusskriterien für die Dosiserweiterung Kohorte B sind die gleichen wie oben, erfordern jedoch eine vorherige Exposition gegenüber BCMA-gerichteten Therapien (z. B. CAR-BCMA, bispezifische T/Natural Killer (NK)-Zell-Engager von). BCMA).

Zugelassen sind Patienten mit vorherigem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, bispezifischem T- und NK-Zell-Engager und vorheriger genmodifizierter zellulärer Immuntherapie gegen BCMA. Bei den Patienten muss die Therapie länger als 3 Monate vergangen sein und sie müssen mit einer vorherigen BCMA-gesteuerten Therapie eine stabile Erkrankung oder eine Besserung erreicht haben.

Ausschlusskriterien:

1. Positives Beta-Humanes Choriongonadotropin (HCG) bei Frauen im gebärfähigen Alter, definiert gemäß der Tabelle mit dem Veranstaltungskalender.
2. Bestätigte aktive Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B oder C.
3. Vorgeschichte einer signifikanten Autoimmunerkrankung ODER eines aktiven, unkontrollierten Autoimmunphänomens, das eine Steroidtherapie erfordert, definiert als >20 mg Prednison oder Äquivalent täglich.
4. Vorhandensein von nicht-hämatologischen Toxizitäten ≥ Grad 3 gemäß CTCAE Version 5.0 aus einer früheren Behandlung, es sei denn, es wird vermutet, dass dies auf eine Grunderkrankung zurückzuführen ist.
5. Gleichzeitige Verwendung von Prüfpräparaten oder Anmeldung zu einer anderen therapeutischen klinischen Studie an einer beliebigen Einrichtung. Mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor der Apherese auswaschen.
6. Weigerung, am Langzeit-Follow-up-Protokoll teilzunehmen.

7. Patienten mit aktiver Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität im MRT oder durch Lumbalpunktion.

   A. Patienten mit einer früheren ZNS-Erkrankung, die wirksam behandelt wurde, sind berechtigt, sofern die letzte Behandlung ≥ 2 Wochen vor der Apherese erfolgte und eine Remission innerhalb von 4 Wochen nach der geplanten CAR-T-Zell-Infusion durch MRT-Gehirn- und Liquoranalyse dokumentiert wurde.

8. Frühere Empfänger einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (AHCT) werden ausgeschlossen, wenn sie <6 Monate nach der Transplantation sind, Hinweise auf eine aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD) jeglichen Grades haben oder derzeit unter Immunsuppression stehen.
9. Plasmazellleukämie, Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom und AL-Amyloidose.
10. Vorherige Behandlung mit Gentherapie oder einer genmodifizierten Zelltherapie (nur in Kohorte B für die Dosiserweiterungsphase zulässig).
11. Vorherige BCMA-gerichtete Therapie (nur in Kohorte B für die Dosiserweiterungsphase zulässig).

12. Zytotoxische Chemotherapie, orale Chemotherapeutika oder Antikörper-gerichtete Behandlung innerhalb von 14 Tagen nach der Apherese oder nach der Apherese.

    1. Kortikosteroide sind bis zu 7 Tage vor der Apherese und nach der Apherese zur Krankheitskontrolle bis zum Tag vor der Zellinfusion (Tag -1) zulässig.
    2. Eine einzelne symptomatische Stelle darf bestrahlt werden.
13. Patienten nach einer Organtransplantation, die hochgradige Lymphome oder Leukämien entwickeln.
14. Gleichzeitige aktive Malignität außer Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut.
15. Aktive bakterielle, virale oder Pilzinfektion, die eine systemische Behandlung erfordert.
16. Patienten, die sich 1 Woche vor der Leukapherese und 3 Wochen vor der Lymphodepletion einer größeren Operation unterzogen haben.
17. Aktive bösartige Erkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine Therapie erforderte, mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht metastasierten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms oder eines Prostatakarzinoms, das keiner Therapie bedarf. Andere ähnliche Bedingungen können mit dem medizinischen Monitor besprochen und von diesem genehmigt werden.

Besondere Kriterien bezüglich Fruchtbarkeit und Empfängnisverhütung

Weibliche Probanden mit reproduktivem Potenzial (Frauen, die die Menarche erreicht haben, oder Frauen, die seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht postmenopausal waren, d. h. die innerhalb der letzten 24 Monate ihre Menstruation hatten oder sich keinem Sterilisationsverfahren [Hysterektomie oder bilaterale Operation] unterzogen haben). Oophorektomie]) muss als Teil der Zulassungskriterien ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin durchgeführt werden. Stillende Frauen sind für diese Studie geeignet, werden jedoch gebeten, ihrem Kind vom Tag -4 bis zum Tag +90 nach der CAR-T-Zelltherapie keine Muttermilch zu geben.

Aufgrund des hohen Risikoniveaus dieser Studie müssen alle Probanden während der Einschreibung zustimmen, nicht an einem Empfängnisprozess teilzunehmen (z. B. aktiver Versuch, schwanger zu werden oder zu imprägnieren, Samenspende, In-vitro-Fertilisation). Darüber hinaus muss die Studienteilnehmerin bei der Teilnahme an sexuellen Aktivitäten, die zu einer Schwangerschaft führen könnten, zustimmen, während der Nachbeobachtungszeit des Protokolls zuverlässige Verhütungsmethoden mit doppelter Barriere anzuwenden.

Eine akzeptable Empfängnisverhütung umfasst eine Kombination aus zwei der folgenden Methoden:

• Kondome (männlich oder weiblich) mit oder ohne Spermizid.
• Zwerchfell oder Gebärmutterhalskappe mit Spermizid.
• Intrauterinpessar (IUP).
• Hormonelle Verhütung. Probanden, die kein reproduktives Potenzial haben (Frauen, die sich in der Prämenarchie befinden oder seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten postmenopausal sind oder sich einer Hysterektomie, Tubenligatur, Salpingektomie und/oder bilateraler Oophorektomie unterzogen haben, oder Männer, bei denen eine Azoospermie dokumentiert ist), sind berechtigt, ohne dass dies erforderlich ist die Verwendung von Verhütungsmitteln.