Fas I-studie av BCMA-TGF-BETA CAR-T-celler i återfallande, refraktärt myelom

Inklusionskriterier:

1. Patienterna måste vara i åldern ≥18 år till 80 år.

2. Patienter måste ha erhållit tre tidigare behandlingslinjer, inklusive proteasomhämmare, immunmodulator och ett kluster av differentiering (CD) 38 monoklonal antikropp:

   • Kriterierna för International Myeloma Working Group (IMWG) definierar refraktär sjukdom som sjukdomsprogression på eller inom 60 dagar efter mottagande av terapi.

3. Patienter måste ha en mätbar sjukdom, inklusive minst ett eller flera av följande kriterier:

   1. Serum M-protein ≥0,5 g/dl;
   2. Urin M-protein ≥200 mg/24 timmar;
   3. Involverad lätt kedja i serum ≥100 mg/L med onormalt förhållande mellan lätt kedja;
4. Absolut CD 3-antal ≥50 mm^3.
5. Karnofsky prestationspoäng ≥70.

6. Adekvat leverfunktion, definierad som:

   1. aspartataminotransferas (AST), alanintransaminas (ALT) och alkaliskt fosfatas <3x övre normalgräns (ULN);
   2. Serumbilirubin <2,0 mg/dL förutom för patienter med Gilberts syndrom, som måste ha serumbilirubin på <3 mg/dL.
7. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1 000 utan granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) inom 72 timmar eller pegylerad G-CSF inom 10 dagar.
8. Trombocyter ≥50 000/µL utan transfusion inom 72 timmar efter kvalificeringstestning.
9. Adekvat njurfunktion, definierad som kreatininclearance ≥50 ml/min beräknat med Cockroft-Gaults formel.
10. Kan ge skriftligt informerat samtycke.
11. Gå med på att utöva preventivmedel under studien.
12. Tillräcklig hjärtfunktion enligt New York Heart Association (NYHA) klassificering I eller II OCH vänsterkammars ejektionsfraktion på ≥45 % (genom hjärtekokardiogram (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)) och adekvat lungfunktion som indikeras av rumsluftens syre mättnad på ≥90%.
13. Förväntad överlevnad >12 veckor.
14. Negativt urin- eller serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder vid studiestart.
15. Uppfyll kriterier för fertilitet och preventivmedel som beskrivs nedan.
16. Ingen kontraindikation för tillträde till centrallinjen.

Fas I dosexpansionskohort A: BCMA-naiva Inklusionskriterierna för dosexpansionskohort A är desamma som anges ovan men är begränsade till BCMA-naiva patienter.

Fas I dosexpansionskohort B: BCMA exponerad Inklusionskriterierna för dosexpansionskohort B är desamma som ovan men kräver tidigare exponering för BCMA-riktade terapier (t.ex. CAR-BCMA, bispecifika T/Natural Killer (NK) cellengagerare av BCMA).

Patienter med tidigare antikroppsläkemedelskonjugat, bispecifik T- och NK-cellengagerare och tidigare genmodifierad cellulär immunterapi mot BCMA är tillåtna. Patienterna måste vara > 3 månader borta från behandling och måste ha uppnått stabil sjukdom eller bättre med tidigare BCMA-inriktad behandling.

Exklusions kriterier:

1. Positivt beta- Humant koriongonadotropin (HCG) hos kvinnor i fertil ålder definierat enligt tabellen över händelser.
2. Bekräftat aktivt humant immunbristvirus (HIV), Hepatit B eller C-infektion.
3. Historik med signifikant autoimmun sjukdom ELLER aktivt, okontrollerat autoimmunfenomen som kräver steroidbehandling definierat som >20 mg prednison eller motsvarande dagligen.
4. Förekomst av ≥ Grad 3 icke-hematologiska toxiciteter enligt CTCAE version 5.0 från någon tidigare behandling såvida det inte anses bero på underliggande sjukdom.
5. Samtidig användning av terapeutiska prövningsmedel eller inskrivning i en annan terapeutisk klinisk prövning vid valfri institution. Minst 14 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är kortast) före aferes.
6. Vägran att delta i det långsiktiga uppföljningsprotokollet.

7. Patienter med aktiv inblandning i centrala nervsystemet (CNS) genom malignitet på MRT eller genom lumbalpunktion.

   a. Patienter med tidigare CNS-sjukdom som har behandlats effektivt kommer att vara berättigade förutsatt att den senaste behandlingen var ≥2 veckor före aferes och en remission dokumenterad inom 4 veckor efter planerad CAR T-cellsinfusion med MRT-hjärna och CSF-analys.

8. Tidigare mottagare av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (AHCT) exkluderas om de är <6 månader efter transplantationen, har tecken på aktiv graft-versus-host-sjukdom (GVHD) av någon grad eller för närvarande är på immunsuppression.
9. Plasmacellsleukemi, Waldenströms makroglobulinemi, POEMS-syndrom och AL-amyloidos.
10. Tidigare behandling med genterapi eller någon genmodifierad cellterapi (endast tillåtet i kohort B för dosexpansionsfasen).
11. Tidigare BCMA-riktad terapi (endast tillåtet i kohort B för dosexpansionsfasen).

12. Cytotoxisk kemoterapi, orala kemoterapeutiska medel eller antikroppsriktad behandling inom 14 dagar efter aferes eller efter aferes.

    1. Kortikosteroider är tillåtna upp till 7 dagar före aferes och efter aferes för sjukdomsbekämpning fram till dagen före cellinfusion (dag -1).
    2. Strålning tillåts till ett enda symptomatiskt ställe.
13. Patienter efter solid organtransplantation som utvecklar höggradiga lymfom eller leukemier.
14. Samtidig aktiv malignitet annan än basal- eller skivepitelcancer i huden.
15. Aktiv bakteriell, viral eller svampinfektion som kräver systemisk behandling.
16. Patienter som har genomgått en större operation 1 vecka före leukaferes och 3 veckor före lymfodpletion.
17. Aktiv malignitet som krävde terapi under de senaste 2 åren förutom framgångsrikt behandlat icke-metastaserande basal- eller skivepitelcancer, eller prostatakarcinom som inte kräver terapi. Andra liknande tillstånd kan diskuteras med och tillåtas av den medicinska monitorn.

Särskilda kriterier för fertilitet och preventivmedel

Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential (kvinnor som har nått menarche eller kvinnor som inte har varit postmenopausala under minst 24 månader i följd, dvs. som har haft mens under de föregående 24 månaderna, eller inte har genomgått ett steriliseringsförfarande [hysterektomi eller bilateralt ooforektomi]) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest som en del av behörighetskriterierna. Ammande kvinnor är berättigade till denna studie men kommer att bli ombedda att inte ge bröstmjölk till sitt barn från dag -4 till och med dag +90 efter CAR T-cellsbehandling.

På grund av högrisknivån i denna studie, medan de är inskrivna, måste alla försökspersoner gå med på att inte delta i en befruktningsprocess (t.ex. aktivt försök att bli gravid eller impregnera, spermiedonation, provrörsbefruktning). Dessutom, om deltagaren deltar i sexuell aktivitet som kan leda till graviditet, måste försökspersonen gå med på att använda tillförlitliga och dubbla barriärmetoder för preventivmedel under uppföljningsperioden för protokollet.

Acceptabel preventivmedel inkluderar en kombination av två av följande metoder:

• Kondomer (man eller kvinna) med eller utan spermiedödande medel.
• Diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel.
• Intrauterin enhet (IUD).
• Hormonbaserad preventivmedel. Försökspersoner som inte har reproduktionspotential (kvinnor som är premenarche eller har varit postmenopausala i minst 24 månader i följd eller har genomgått hysterektomi, tubal ligering, salpingektomi och/eller bilateral ooforektomi eller män som har dokumenterat azoospermi) är berättigade utan att behöva kräva användningen av preventivmedel.