Ensaio de fase I de células BCMA-TGF-BETA CAR-T em mieloma refratário recidivante

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem ter idade ≥18 anos a 80 anos.

2. Os pacientes devem ter recebido três linhas anteriores de terapias, incluindo inibidor de proteassoma, imunomodulador e um anticorpo monoclonal de cluster de diferenciação (CD) 38:

   • Os critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) definem doença refratária como progressão da doença em ou dentro de 60 dias após o recebimento da terapia.

3. Os pacientes devem ter doença mensurável, incluindo pelo menos um ou mais dos seguintes critérios:

   1. Proteína M sérica ≥0,5 g/dl;
   2. Proteína M na urina ≥200 mg/24 horas;
   3. Cadeia leve sérica envolvida ≥100 mg/L com relação de cadeia leve anormal;
4. Contagem absoluta de CD 3 ≥50 mm^3.
5. Pontuação de desempenho de Karnofsky ≥70.

6. Função hepática adequada, definida como:

   1. aspartato aminotransferase (AST), alanina transaminase (ALT) e fosfatase alcalina <3x limite superior do normal (LSN);
   2. Bilirrubina sérica <2,0 mg/dL, exceto para pacientes com síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina sérica <3 mg/dL.
7. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.000 sem fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) em 72 horas ou G-CSF peguilado em 10 dias.
8. Plaquetas ≥50.000/µL sem transfusão dentro de 72 horas após o teste de elegibilidade.
9. Função renal adequada, definida como depuração de creatinina ≥50 mL/min calculada pela fórmula de Cockroft-Gault.
10. Capaz de fornecer consentimento informado por escrito.
11. Concordar em praticar controle de natalidade durante o estudo.
12. Função cardíaca adequada conforme indicado pela classificação I ou II da New York Heart Association (NYHA) E fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥45% (por ecocardiograma cardíaco (ECO) ou aquisição multigatada (MUGA)) e função pulmonar adequada conforme indicado por oxigênio em ar ambiente saturação de ≥90%.
13. Sobrevida esperada > 12 semanas.
14. Teste de gravidez de urina ou soro negativo em mulheres com potencial para engravidar no início do estudo.
15. Atende aos critérios relativos à fertilidade e contracepção detalhados abaixo.
16. Sem contra-indicação para acesso à linha central.

Coorte A de Expansão de Dose Fase I: BCMA Naïve Os critérios de inclusão para a Coorte A de expansão de dose são os mesmos listados acima, mas são limitados a pacientes virgens de BCMA.

Coorte B de Expansão de Dose Fase I: Exposto a BCMA Os critérios de inclusão para Coorte B de expansão de dose são os mesmos acima, mas requerem exposição prévia a terapias direcionadas a BCMA (por exemplo, CAR-BCMA, acopladores de células biespecíficas T/Natural Killer (NK) de BCMA).

Pacientes com conjugado de droga de anticorpo anterior, acoplador de células T e NK biespecífico e terapia imune celular modificada por gene anterior contra BCMA são permitidos. Os pacientes devem ter > 3 meses de terapia e devem ter alcançado doença estável ou melhor com terapia prévia dirigida por BCMA.

Critério de exclusão:

1. Beta-Gonadotrofina coriônica humana (HCG) positiva em mulheres com potencial para engravidar definido de acordo com a tabela Cronograma de eventos.
2. Vírus da imunodeficiência humana (HIV) ativo confirmado, infecção por hepatite B ou C.
3. História de doença autoimune significativa OU fenômeno autoimune ativo e descontrolado que requer terapia com esteroides definida como >20 mg de prednisona ou equivalente diariamente.
4. Presença de toxicidades não hematológicas de grau ≥ 3 conforme CTCAE versão 5.0 de qualquer tratamento anterior, a menos que seja considerado devido a uma doença subjacente.
5. Uso concomitante de agentes terapêuticos em investigação ou inscrição em outro ensaio clínico terapêutico em qualquer instituição. Mínimo de 14 dias ou 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais curto) antes da aférese.
6. Recusa em participar do protocolo de acompanhamento de longo prazo.

7. Pacientes com envolvimento do sistema nervoso central (SNC) ativo por malignidade na ressonância magnética ou por punção lombar.

   a. Os pacientes com doença do SNC anterior que foram efetivamente tratados serão elegíveis, desde que o último tratamento tenha sido ≥2 semanas antes da aférese e uma remissão documentada dentro de 4 semanas após a infusão planejada de células CAR T por ressonância magnética do cérebro e análise do LCR.

8. Receptores anteriores de transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (AHCT) são excluídos se estiverem <6 meses após o transplante, tiverem evidência de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa de qualquer grau ou estiverem atualmente em imunossupressão.
9. Leucemia de células plasmáticas, macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome POEMS e amiloidose AL.
10. Tratamento prévio com terapia gênica ou qualquer terapia celular modificada por gene (permitido apenas na coorte B para a fase de expansão da dose).
11. Terapia prévia dirigida por BCMA (permitida apenas na coorte B para a fase de expansão da dose).

12. Quimioterapia citotóxica, agentes quimioterápicos orais ou tratamento direcionado a anticorpos dentro de 14 dias após a aférese ou após a aférese.

    1. Os corticosteróides são permitidos até 7 dias antes da aférese e após aférese para controle da doença até o dia anterior à infusão celular (Dia -1).
    2. A radiação é permitida para um único local sintomático.
13. Pacientes após transplante de órgãos sólidos que desenvolvem linfomas ou leucemias de alto grau.
14. Malignidade ativa concomitante, exceto carcinomas de células basais ou escamosas da pele.
15. Infecção bacteriana, viral ou fúngica ativa que requer tratamento sistêmico.
16. Pacientes que receberam cirurgia de grande porte 1 semana antes da leucaférese e 3 semanas antes da linfodepleção.
17. Malignidade ativa que exigiu terapia nos últimos 2 anos, exceto carcinoma basocelular ou escamoso não metastático tratado com sucesso ou carcinoma de próstata que não requer terapia. Outras condições semelhantes podem ser discutidas e permitidas pelo monitor médico.

Critérios especiais relativos à fertilidade e contracepção

Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo (mulheres que atingiram a menarca ou mulheres que não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 24 meses consecutivos, ou seja, que tiveram menstruação nos 24 meses anteriores ou que não foram submetidas a um procedimento de esterilização [histerectomia ou bilateral ooforectomia]) deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado como parte dos critérios de elegibilidade. Mulheres lactantes são elegíveis para este estudo, mas serão solicitadas a não fornecer leite materno a seus filhos do dia -4 ao dia +90 após a terapia com células CAR T.

Devido ao alto nível de risco deste estudo, enquanto inscritos, todos os indivíduos devem concordar em não participar de um processo de concepção (por exemplo, tentativa ativa de engravidar ou engravidar, doação de esperma, fertilização in vitro). Além disso, se estiver participando de atividade sexual que possa levar à gravidez, o sujeito do estudo deve concordar em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e de dupla barreira durante o período de acompanhamento do protocolo.

O controle de natalidade aceitável inclui uma combinação de dois dos seguintes métodos:

• Preservativos (masculinos ou femininos) com ou sem agente espermicida.
• Diafragma ou capuz cervical com espermicida.
• Dispositivo intra-uterino (DIU).
• Contracepção baseada em hormônios. Indivíduos sem potencial reprodutivo (mulheres pré-menarcas ou pós-menopáusicas por pelo menos 24 meses consecutivos ou submetidas a histerectomia, laqueadura tubária, salpingectomia e/ou ooforectomia bilateral ou homens com azoospermia documentada) são elegíveis sem exigir o uso de anticoncepcional.