進行性固形腫瘍におけるユニバーサルデュアルターゲットNKG2D-NKp44 CAR-T細胞

包含基準:

1. 18歳以上70歳未満（18歳と70歳を含む）の男女。
2. 組織学または細胞学によって診断された進行性固形腫瘍の参加者（または臨床的に肝細胞癌と診断された患者）は、一次治療または二次治療後に再発または疾患の進行がある（転移を伴う場合は除外されない）。 既存の標準的な治療計画が失敗したか、耐えられないか、あるいは医学的理由から参加者は標準治療に適していないと研究者らが考えている（用量漸増段階は、進行性肝細胞癌を含むがこれに限定されない腫瘍の種類に限定されない） 、進行性結腸直腸がん、進行性胆管がん、進行性腎細胞がん、進行性トリプルネガティブ乳がん、黒色腫、肉腫など。 適応拡大ステージには、進行肝細胞がん、進行結腸直腸がん、進行胆管がん、進行腎細胞がん、進行トリプルネガティブ乳がん、黒色腫、肉腫が含まれます。
3. RECIST 1.1 によれば、少なくとも 1 つの測定可能な標的病変、または局所治療後に明確な進行を示す測定可能な病変が存在します (RECIST v1.1 標準に基づく)。
4. ECOG 身体状態スコア 0 または 1;
5. 推定余命＞12週間。

6. 臓器および骨髄が適切に機能し、登録前 7 日以内の臨床検査値が次の要件を満たしていること。

   血液検査: 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.0×10^9/L。 血小板数 ≥75×10^9/L;ヘモグロビン≧9.0 g/dL;肝機能：総ビリルビン≦3×ULN;アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) またはアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤ 5x ULN;血清アルブミン≧28 g/L;腎機能：血清クレアチニン≤1.5×ULN、 またはクレアチニンクリアランス速度（CCR）≧60 mL/分（Cockroft-Gault 式）。凝固機能: 国際正規化比 (INR) ≤ 1.5×ULN。

7. 以前の放射線療法、化学療法、またはその他の治療（抗腫瘍薬治療［化学療法、標的療法、免疫療法、漢方薬を含むがこれらに限定されない］の 4 週間または 5 半減期以内に発生する）に起因するすべての毒性反応が再発している。 NCI CTCAEV5.0 グレード≤1 (脱毛を除く);
8. 静脈内注入または静脈採血のための十分な静脈アクセス。
9. 出産適齢期の女性参加者は、登録前に血清または尿による妊娠検査を受けなければならず、その結果は陰性であり、試験中に妊娠の可能性を最小限に抑えるために許容可能な措置を講じることに同意する必要があります。出産可能年齢の女性参加者、または性的パートナーが出産可能年齢の女性である男性参加者の場合、研究期間中および研究細胞注入の最後の投与後少なくとも6か月間は効果的な避妊措置を講じる必要があります。
10. 参加者は自発的に臨床試験に参加します。この研究を理解し、知識を持ち、インフォームドコンセントフォームに署名し、すべての実験手順に喜んで従うようにしてください。

除外基準:

1. -他の悪性腫瘍に罹患しているか、登録前5年以内に診断されている。ただし、根治的皮膚基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、甲状腺癌、乳癌（上皮内乳管癌）および/または上皮内癌の根治的切除は除く。
2. 臓器移植の既往歴のある参加者。
3. 画像検査または病理学的検査によって症状のある中枢神経系（CNS）転移が確認され、無作為化前少なくとも14日間臨床的に不安定でステロイド治療が必要な参加者。
4. 過去3か月以内に門脈圧亢進症による胃食道静脈瘤出血の存在。門脈圧亢進症の証拠であり、出血のリスクが高いと研究者によって評価されています。
5. 過去 3 か月以内に、輸血、手術または局所治療、継続的な薬物治療の必要性を含む、生命を脅かす出血が発生した。
6. -過去6か月以内の動脈および静脈の血栓塞栓症イベントの存在（心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害または一過性虚血発作、肺塞栓症、深部静脈血栓症、またはその他の重篤な血栓塞栓症の病歴を含む）。 植込み型静脈注入ポートまたはカテーテル由来の血栓症、または表在静脈血栓症を除き、通常の抗凝固療法後の血栓の安定性。少量の低分子量ヘパリン（エノキサパリン 40 mg/日など）の予防的使用を許可します。
7. 重度の出血傾向または凝固障害がある、または血栓溶解療法を受けている。
8. 制御不能な高血圧、最適な治療後の収縮期血圧 > 160 mmHg または拡張期血圧 > 100 mmHg、高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の病歴。
9. 症候性うっ血性心不全（ニューヨーク心臓協会クラス II ～ IV）。 症状のある不整脈、またはコントロールが不十分な不整脈。 -先天性QT延長症候群の病歴、またはスクリーニング中の修正QTc > 500ms（フリデリシア法により計算）。
10. 肺線維症の既往歴、間質性肺炎、じん肺、薬剤性肺炎、重度の肺機能障害などの肺疾患のある参加者、および新型コロナウイルス感染症およびウイルス感染による重度の肺機能障害のある参加者。
11. 抗結核治療を受けている、または登録前1年以内に抗結核治療を受けた活動性肺結核（TB）。ヒト免疫不全ウイルス (HIV) 感染、既知の梅毒感染。
12. 活動性であるか臨床的に制御が不十分な重度の感染症。 -治験開始前4週間以内の重度感染症（感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院を含むがこれらに限定されない）。
13. 全身治療（疾患緩和薬、コルチコステロイド、免疫抑制剤の使用など）を必要とする活動性自己免疫疾患が研究開始前2年以内に発生している。 原発性免疫不全症の病歴がわかっている場合は、代替療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、生理的コルチコステロイドなど）の使用を許可します。 自己免疫抗体が陽性のみの患者は、研究者の判断に基づいて自己免疫疾患の存在を確認する必要があります。
14. -研究開始前4週間以内に進行腫瘍の局所治療を受けた参加者。
15. 研究開始前4週間以内に放射線療法を受けた参加者。 初回投与の 4 週間前に放射線療法を受ける参加者は、登録前に以下の条件をすべて満たさなければなりません：放射線療法に関連する毒性反応がないこと、放射線性肺炎、放射線性肝炎、放射線性腸炎を除き、グルココルチコイドを服用する必要がないこと。骨転移病変に対する緩和放射線療法は許可されていますが、登録の2週間前に完了する必要があります。
16. -研究開始前2日以内に抗腫瘍効果のある漢方薬または免疫調節効果のある薬剤（胸膜または腹水を制御するために局所的に使用する必要がある薬剤を除く、チモシン、インターフェロン、インターロイキンを含む）の投与を受けた参加者。
17. 研究開始の4週間前に術後補助外科療法、化学療法（マイトマイシンおよびニトロソウレアについては6週間）、標的療法、および免疫抑制療法を受けた参加者（コルチコステロイド使用者など）。
18. 研究開始前12週間以内に他の臨床試験による治療を受けた参加者。
19. -研究開始前の6か月以内に弱毒生ワクチンの接種を受けた参加者、または研究期間中に弱毒生ワクチンの接種を受ける予定のある参加者。
20. 研究開始前4週間以内に大手術（開頭術、開胸術、開腹術）を受けた参加者、または重度の未治癒の創傷、潰瘍、骨折のある参加者。
21. 制御不能または修正不可能な代謝障害、その他の非悪性臓器疾患、全身疾患、またはがんの二次反応。これらは、より高い医学的リスクおよび/または生存評価における不確実性につながる可能性があります。
22. CNK-UT注射剤の成分に対するアレルギー。
23. 参加者は既知の精神障害または薬物乱用障害に苦しんでおり、研究要件を遵守する能力を妨げる可能性があります。
24. 妊娠中または授乳中の女性、および投薬後1年以内に出産を予定している男性または女性の参加者。
25. 参加者が研究に参加するのに不適当であると研究者によって特定されたその他の状況。