Uniwersalne dwukierunkowe komórki NKG2D-NKp44 CAR-T w zaawansowanych guzach litych

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek od 18 do 70 lat (w tym 18 i 70 lat), mężczyzna lub kobieta;
2. U uczestników z zaawansowanym guzem litym zdiagnozowanym histologicznie lub cytologicznie (lub u pacjentów z klinicznie rozpoznanym rakiem wątrobowokomórkowym) występuje nawrót lub progresja choroby po leczeniu pierwszego lub drugiego rzutu (bez wykluczenia przerzutów). Albo istniejący standardowy schemat zawiódł lub nie może być tolerowany, albo naukowcy uważają, że uczestnicy nie nadają się do standardowego leczenia z powodów medycznych (etap zwiększania dawki nie ogranicza się do typów nowotworów, w tym między innymi zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego , zaawansowany rak jelita grubego, zaawansowany rak dróg żółciowych, zaawansowany rak nerkowokomórkowy, zaawansowany potrójnie ujemny rak piersi, czerniak, mięsak itp. Etapy rozszerzenia wskazań obejmują zaawansowany rak wątrobowokomórkowy, zaawansowany rak jelita grubego, zaawansowany rak dróg żółciowych, zaawansowany rak nerkowokomórkowy, zaawansowany potrójnie ujemny rak piersi, czerniak, mięsak).
3. Zgodnie z RECIST 1.1 istnieje co najmniej jedna mierzalna zmiana docelowa lub mierzalna zmiana z określoną progresją po leczeniu miejscowym (w oparciu o standard RECIST v1.1);
4. Ocena stanu fizycznego ECOG 0 lub 1;
5. Szacunkowa długość życia > 12 tygodni;

6. Odpowiednia czynność narządów i szpiku kostnego oraz wartość testu laboratoryjnego spełniają następujące wymagania w ciągu 7 dni przed rejestracją, jak następuje:

   Rutynowe badanie krwi: Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,0×10^9/L; liczba płytek krwi ≥75×10^9/l; Hemoglobina ≥9,0 g/dl; Czynność wątroby: bilirubina całkowita ≤3×GGN; Aminotransferaza asparaginianowa (AST) lub aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤5 × GGN; Albumina surowicy ≥28 g/l; Czynność nerek: Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN, lub wskaźnik klirensu kreatyniny (CCR) ≥60 ml/min (wzór Cockrofta-Gaulta); Funkcja krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× GGN.

7. Wszystkie reakcje toksyczne pochodzące z wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub innych terapii (występujące w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania terapii lekami przeciwnowotworowymi [w tym między innymi chemioterapii, terapii celowanej, immunoterapii, chińskiej medycyny ziołowej]) powróciły do NCI CTCAEV5.0 stopień ≤1 (z wyjątkiem wypadania włosów);
8. Wystarczający dostęp żylny do wlewu dożylnego lub pobrania krwi żylnej;
9. Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą przed włączeniem poddać się testowi ciążowemu z surowicy lub moczu, a wyniki muszą być negatywne i wyrazić zgodę na podjęcie akceptowalnych środków w celu zminimalizowania możliwości zajścia w ciążę podczas badania; W przypadku uczestników płci żeńskiej w wieku rozrodczym lub uczestników płci męskiej, których partnerami seksualnymi są kobiety w wieku rozrodczym, należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki infuzji badanych komórek.
10. uczestnicy dobrowolnie biorą udział w badaniu klinicznym; Zrozumieć i zapoznać się z tym badaniem, podpisać formularz świadomej zgody i być gotowym do przestrzegania wszystkich procedur eksperymentalnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Chorych na inne nowotwory złośliwe lub zdiagnozowanych w ciągu 5 lat przed włączeniem, z wyłączeniem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry, raka tarczycy, raka piersi (rak przewodowy in situ) i/lub radykalnego usunięcia raka in situ.
2. Uczestnicy z historią przeszczepu narządów;
3. Uczestnicy z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) potwierdzonymi badaniem obrazowym lub patologicznym i niestabilni klinicznie przez co najmniej 14 dni przed randomizacją, którzy wymagają leczenia sterydami.
4. obecność krwawienia z żylaków przełyku spowodowanego nadciśnieniem wrotnym w ciągu ostatnich 3 miesięcy; objawy nadciśnienia wrotnego, ocenione przez badaczy jako obarczone wysokim ryzykiem krwawienia.
5. Obecność jakichkolwiek zagrażających życiu krwawień, które wystąpiły w ciągu ostatnich 3 miesięcy, w tym konieczność przetoczenia krwi, zabiegu chirurgicznego lub leczenia miejscowego oraz ciągłego leczenia farmakologicznego.
6. Obecność tętniczych i żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy, w tym zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, incydent naczyniowo-mózgowy lub przemijający atak niedokrwienny, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich lub jakakolwiek inna poważna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie. Z wyjątkiem wszczepialnego portu infuzyjnego lub zakrzepicy odcewnikowej lub zakrzepicy żył powierzchownych, stabilność skrzepliny po rutynowej terapii przeciwkrzepliwej. Zezwolić na profilaktyczne stosowanie małych dawek heparyny drobnocząsteczkowej (takich jak enoksaparyna 40 mg/dobę).
7. Ciężka tendencja do krwawień lub zaburzenia krzepnięcia lub w trakcie leczenia trombolitycznego.
8. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, skurczowe ciśnienie krwi >160 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg po optymalnym leczeniu zachowawczym, przełom nadciśnieniowy w wywiadzie lub encefalopatia nadciśnieniowa.
9. Objawowa zastoinowa niewydolność serca (klasa II-IV według New York Heart Association). Objawowa lub słabo kontrolowana arytmia. Występowanie wrodzonego zespołu wydłużonego QT lub skorygowanego QTc > 500ms podczas badania przesiewowego (obliczone metodą Fridericia).
10. Uczestnicy z chorobami płuc, takimi jak zwłóknienie płuc w wywiadzie, śródmiąższowe zapalenie płuc, pylica płuc, zapalenie płuc związane z narkotykami, ciężkie upośledzenie czynności płuc oraz Uczestnicy z COVID-19 i ciężkimi uszkodzeniami czynności płuc spowodowanymi infekcją wirusową.
11. Czynna gruźlica płuc (TB), która otrzymuje leczenie przeciwgruźlicze lub otrzymywała leczenie przeciwgruźlicze w ciągu 1 roku przed włączeniem; zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), znane zakażenie kiłą.
12. Ciężkie infekcje, które są aktywne lub słabo kontrolowane klinicznie. Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu infekcji, bakteriemii lub powikłań ciężkiego zapalenia płuc.
13. Aktywne choroby autoimmunologiczne, które wymagają leczenia ogólnoustrojowego (takiego jak stosowanie leków przeciwbólowych, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) wystąpiły w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania. Zezwolenie na stosowanie alternatywnych terapii (takich jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej), w przypadku znanego pierwotnego niedoboru odporności w wywiadzie. Pacjenci z pozytywnymi przeciwciałami autoimmunologicznymi muszą potwierdzić obecność chorób autoimmunologicznych na podstawie oceny badacza.
14. Uczestnicy, którzy otrzymali miejscowe leczenie zaawansowanego nowotworu w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania.
15. Uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania. W przypadku uczestników, którzy otrzymują radioterapię 4 tygodnie przed pierwszym podaniem, przed włączeniem muszą być spełnione wszystkie następujące warunki: brak reakcji toksycznych związanych z radioterapią, brak konieczności przyjmowania glikokortykosteroidów, z wyłączeniem popromiennego zapalenia płuc, popromiennego zapalenia wątroby i popromiennego zapalenia jelit; dozwolona jest paliatywna radioterapia zmiany przerzutowej do kości, którą należy zakończyć na 2 tygodnie przed włączeniem.
16. Uczestnicy, którzy otrzymywali leki tradycyjnej medycyny chińskiej o działaniu przeciwnowotworowym lub leki o działaniu immunomodulującym (w tym tymozynę, interferon, interleukinę, z wyjątkiem leków, które muszą być stosowane miejscowo w celu opanowania opłucnej lub wodobrzusza) w ciągu 2 lat przed rozpoczęciem badania.
17. Uczestnicy, którzy otrzymali uzupełniającą terapię chirurgiczną, chemioterapię (6 tygodni dla mitomycyny i nitrozomocznika), terapię celowaną i terapię immunosupresyjną 4 tygodnie przed rozpoczęciem badania, na przykład stosujący kortykosteroidy;
18. Uczestnicy, którzy otrzymali leczenie w ramach innych badań klinicznych w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem badania.
19. Uczestnicy, którzy otrzymali atenuowane żywe szczepionki w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem badania lub planują otrzymać je w okresie badania.
20. Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lub mają ciężkie niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania.
21. Niekontrolowane/nieuleczalne zaburzenia metaboliczne lub inne niezłośliwe choroby narządów lub choroby ogólnoustrojowe lub wtórne reakcje na raka, które mogą prowadzić do wyższego ryzyka medycznego i/lub niepewności w ocenie przeżycia.
22. Uczulenie na składniki iniekcji CNK-UT.
23. Uczestnicy cierpią na znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogą zakłócać ich zdolność do przestrzegania wymagań badawczych.
24. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, a także uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej, którzy planowali poród w ciągu 1 roku po przyjęciu leku.
25. Inne sytuacje, które uczestnik zostanie uznany przez badacza za nieodpowiednie do udziału w badaniu.