Cellules CAR-T universelles à double cible NKG2D-NKp44 dans les tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. De 18 à 70 ans (dont 18 et 70 ans), homme ou femme ;
2. Les participants atteints d'une tumeur solide avancée diagnostiquée par histologie ou cytologie (ou les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire diagnostiqué cliniquement) présentent une récidive ou une progression de la maladie après un traitement de première ou de deuxième ligne (avec métastase non exclue). Soit le régime standard existant a échoué ou ne peut pas être toléré, soit les chercheurs pensent que les participants ne sont pas adaptés au traitement standard pour des raisons médicales (l'étape d'escalade de dose n'est pas limitée aux types de tumeurs, y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome hépatocellulaire avancé , cancer colorectal avancé, cholangiocarcinome avancé, carcinome à cellules rénales avancé, cancer du sein triple négatif avancé, mélanome, sarcome, etc. Les stades d'expansion des indications comprennent le carcinome hépatocellulaire avancé, le cancer colorectal avancé, le cholangiocarcinome avancé, le carcinome à cellules rénales avancé, le cancer du sein triple négatif avancé, le mélanome, le sarcome).
3. Selon le RECIST 1.1, il existe au moins une lésion cible mesurable, ou une lésion mesurable avec une progression certaine après traitement local (basé sur la norme RECIST v1.1) ;
4. Score d'état physique ECOG 0 ou 1 ;
5. Espérance de vie estimée > 12 semaines ;

6. Fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, et la valeur du test de laboratoire répond aux exigences suivantes dans les 7 jours précédant l'inscription, comme suit :

   Test sanguin de routine : Numération absolue des neutrophiles (ANC)≥1,0×10^9/L ; Numération plaquettaire ≥75×10^9/L ; Hémoglobine≥9,0 g/dL ; Fonction hépatique：Bilirubine totale≤3×ULN ; Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) ≤ 5 × LSN ; Albumine sérique≥28 g/L ; Fonction rénale : Créatinine sérique≤1,5×LSN, ou Taux de clairance de la créatinine (CCR) ≥ 60 mL/min (formule de Cockroft-Gault); Fonction de coagulation : rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 × LSN.

7. Toutes les réponses toxiques provenant d'une radiothérapie, d'une chimiothérapie ou d'autres traitements antérieurs (survenant dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'un traitement antitumoral [y compris, mais sans s'y limiter, la chimiothérapie, la thérapie ciblée, l'immunothérapie, la phytothérapie chinoise]) sont revenues à NCI CTCAEV5.0 Grade≤1 (sauf pour la perte de cheveux) ;
8. Accès veineux suffisant pour la perfusion intraveineuse ou la collecte de sang veineux ;
9. Les participantes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire avant l'inscription, et les résultats doivent être négatifs, et accepter de prendre des mesures acceptables pour minimiser la possibilité de grossesse pendant l'essai ; Pour les participantes en âge de procréer ou les participants masculins dont les partenaires sexuels sont des femmes en âge de procréer, des mesures contraceptives efficaces doivent être prises pendant l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de perfusion de cellules à l'étude.
10. les participants participent volontairement à l'essai clinique ; Comprendre et connaître cette étude, signer un formulaire de consentement éclairé et être prêt à suivre toutes les procédures expérimentales.

Critère d'exclusion:

1. Souffrant d'autres tumeurs malignes ou diagnostiquées dans les 5 ans précédant l'inscription, à l'exclusion du carcinome basocellulaire cutané radical, du carcinome épidermoïde cutané, du cancer de la thyroïde, du cancer du sein (carcinome canalaire in situ) et/ou de la résection radicale du carcinome in situ.
2. Participants ayant des antécédents de transplantation d'organes ;
3. Participants présentant des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) confirmées par imagerie ou examen pathologique et cliniquement instables pendant au moins 14 jours avant la randomisation qui nécessitent un traitement aux stéroïdes.
4. Présence d'une hémorragie variqueuse gastro-oesophagienne causée par une hypertension portale au cours des 3 derniers mois ; preuve d'hypertension portale, évaluée par les chercheurs comme présentant un risque élevé de saignement.
5. Présence de tout saignement potentiellement mortel survenu au cours des 3 derniers mois, y compris la nécessité d'une transfusion sanguine, d'une intervention chirurgicale ou d'un traitement local, et d'un traitement médicamenteux continu.
6. Présence d'événements thromboemboliques artériels et veineux au cours des 6 derniers mois, y compris infarctus du myocarde, angor instable, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde ou tout autre antécédent thromboembolique grave. Sauf en cas de port de perfusion intraveineuse implantable ou de thrombose dérivée d'un cathéter, ou de thrombose veineuse superficielle, stabilité du thrombus après un traitement anticoagulant de routine. Autoriser l'utilisation prophylactique de petites doses d'héparine de bas poids moléculaire (telle que l'énoxaparine 40 mg/jour).
7. Tendance hémorragique sévère ou dysfonctionnement de la coagulation, ou traitement thrombolytique en cours.
8. Hypertension artérielle incontrôlable, tension artérielle systolique > 160 mmHg ou tension artérielle diastolique > 100 mmHg après traitement médical optimal, antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
9. Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (New York Heart Association Class II-IV). Arythmie symptomatique ou mal contrôlée. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou QTc corrigé > 500ms lors du dépistage (calculé par la méthode de Fridericia).
10. Participants atteints de maladies pulmonaires telles que des antécédents de fibrose pulmonaire, une pneumonie interstitielle, une pneumoconiose, une pneumonie liée à la drogue, une altération grave de la fonction pulmonaire et des participants atteints de COVID-19 et de graves lésions de la fonction pulmonaire causées par une infection virale.
11. Tuberculose pulmonaire (TB) active, qui reçoit un traitement antituberculeux ou qui a reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant l'inscription ; infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), connue sous le nom d'infection par la syphilis.
12. Infections sévères actives ou mal contrôlées cliniquement. Infection grave dans les 4 semaines précédant le début de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation due à une infection, une bactériémie ou des complications d'une pneumonie grave.
13. Des maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement systémique (telles que l'utilisation de médicaments pour soulager la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) sont survenues dans les 2 ans précédant le début de l'étude. Permettre l'utilisation de thérapies alternatives (telles que la thyroxine, l'insuline ou les corticoïdes physiologiques pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire), avec des antécédents connus d'immunodéficience primaire. Les patients avec seulement des anticorps auto-immuns positifs doivent confirmer la présence de maladies auto-immunes sur la base du jugement de l'investigateur.
14. Participants ayant reçu un traitement local pour des tumeurs avancées dans les 4 semaines précédant le début de l'étude.
15. Participants ayant reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début de l'étude. Pour les participants qui reçoivent une radiothérapie 4 semaines avant la première administration, toutes les conditions suivantes doivent être remplies avant l'inscription : aucune réponse toxique liée à la radiothérapie, pas besoin de prendre de glucocorticoïdes, à l'exclusion de la pneumonie radique, de l'hépatite radique et de l'entérite radique ; la radiothérapie palliative pour les lésions de métastases osseuses est autorisée, qui doit être terminée 2 semaines avant l'inscription.
16. Participants ayant reçu de la médecine traditionnelle chinoise à effet antitumoral ou des médicaments à effet immunomodulateur (y compris la thymosine, l'interféron, l'interleukine, à l'exception des médicaments qui doivent être utilisés localement pour contrôler la plèvre ou l'ascite) dans les 2 avant le début de l'étude.
17. Participants ayant reçu un traitement chirurgical adjuvant, une chimiothérapie (6 semaines pour la mitomycine et la nitrosourée), un traitement ciblé et un traitement immunosuppresseur 4 semaines avant le début de l'étude, tels que les utilisateurs de corticostéroïdes ;
18. Participants ayant reçu un traitement dans le cadre d'autres essais cliniques dans les 12 semaines précédant le début de l'étude.
19. Participants qui reçoivent des vaccins vivants atténués dans les 6 mois précédant le début de l'étude ou prévoient de les recevoir pendant la période d'étude.
20. Participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant le début de l'étude, ou ayant de graves plaies non cicatrisées, des ulcères ou des fractures.
21. Troubles métaboliques incontrôlés/incorrigibles ou autres maladies organiques non malignes ou maladies systémiques ou réactions secondaires au cancer, qui peuvent entraîner un risque médical plus élevé et/ou une incertitude dans les évaluations de survie.
22. Allergique aux composants de l'injection CNK-UT.
23. Les participants souffrent de troubles mentaux ou de toxicomanie connus, ce qui peut interférer avec leur capacité à se conformer aux exigences de la recherche.
24. Les femmes enceintes ou qui allaitent, ainsi que les participants masculins ou féminins qui ont prévu d'accoucher dans l'année suivant la prise de médicaments.
25. Autres situations dans lesquelles le participant est identifié par l'investigateur comme inapte à participer à l'étude.