Universal Dual-target NKG2D-NKp44 CAR-T-celler i avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. I åldern 18 till 70 år (inklusive 18 och 70 år), man eller kvinna;
2. Deltagare med avancerad solid tumör som diagnostiserats genom histologi eller cytologi (eller patienter med kliniskt diagnostiserat hepatocellulärt karcinom) har återfall eller sjukdomsprogression efter första eller andra linjens behandling (med metastasering ej utesluten). Antingen har den befintliga standardregimen misslyckats eller kan inte tolereras, eller så anser forskarna att deltagarna inte är lämpliga för standardbehandling av medicinska skäl (Doseskaleringsstadiet är inte begränsat till typerna av tumörer, inklusive men inte begränsat till avancerad hepatocellulärt karcinom , avancerad kolorektal cancer, avancerad kolangiokarcinom, avancerad njurcellscancer, avancerad trippelnegativ bröstcancer, melanom, sarkom etc. Indikationernas expansionsstadier inkluderar avancerad levercellscancer, avancerad kolorektal cancer, avancerad kolangiokarcinom, avancerad njurcellscancer, avancerad trippelnegativ bröstcancer, melanom, sarkom).
3. Enligt RECIST 1.1 finns det minst en mätbar målskada, eller en mätbar lesion med definitiv progression efter lokal behandling (baserat på RECIST v1.1-standarden);
4. ECOG fysisk status poäng 0 eller 1;
5. Beräknad förväntad livslängd > 12 veckor;

6. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion, och laboratorietestvärdet uppfyller följande krav inom 7 dagar före inskrivning, enligt följande:

   Blodrutintest: Absolut neutrofilantal (ANC)≥1,0×10^9/L; Trombocytantal ≥75×10^9/L; Hemoglobin >9,0 g/dL; Leverfunktion：Total bilirubin≤3×ULN; Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT)≤5×ULN; Serumalbumin >28 g/L; Njurfunktion: Serumkreatinin≤1,5×ULN, eller kreatininclearance rate (CCR)≥60 ml/min (Cockroft-Gault-formeln); Koagulationsfunktion: International normalized ratio (INR)≤1,5×ULN.

7. Alla toxiska svar som härrör från tidigare strålbehandling, kemoterapi eller andra behandlingar (som inträffar inom 4 veckor eller 5 halveringstider av antitumörläkemedelsterapi [inklusive men inte begränsat till kemoterapi, riktad terapi, immunterapi, kinesisk örtmedicin]) har återvänt till NCI CTCAEV5.0 Grad ≤1 (förutom håravfall);
8. Tillräcklig venös tillgång för intravenös infusion eller venös bloduppsamling;
9. Kvinnliga deltagare i fertil ålder måste genomgå ett serum- eller uringraviditetstest före inskrivningen, och resultaten måste vara negativa och samtycka till att vidta acceptabla åtgärder för att minimera möjligheten till graviditet under försöket; För kvinnliga deltagare i fertil ålder eller manliga deltagare vars sexpartner är kvinnor i fertil ålder, bör effektiva preventivmedel vidtas under studien och i minst 6 månader efter den sista dosen av studiecellsinfusionen.
10. deltagare deltar frivilligt i kliniska prövningar; Förstå och känna till denna studie, underteckna ett informerat samtycke och var villig att följa alla experimentella procedurer.

Exklusions kriterier:

1. Lider av andra maligna tumörer eller diagnostiserats inom 5 år före inskrivningen, exklusive radikal hudbasalcellscancer, skivepitelcancer i huden, sköldkörtelcancer, bröstcancer (ductal carcinoma in situ) och/eller radikal resektion av karcinom in situ.
2. Deltagare med en historia av organtransplantation;
3. Deltagare med symtomatisk metastasering i centrala nervsystemet (CNS) bekräftad genom bildbehandling eller patologisk undersökning och kliniskt instabila i minst 14 dagar före randomisering som kräver steroidbehandling.
4. Förekomst av gastroesofageal variceal blödning orsakad av portal hypertoni under de senaste 3 månaderna; bevis på portal hypertoni, bedömd av forskare ha en hög risk för blödning.
5. Förekomst av livshotande blödningar har inträffat under de senaste 3 månaderna, inklusive behov av blodtransfusion, kirurgi eller lokal behandling och kontinuerlig läkemedelsbehandling.
6. Förekomst av arteriell och venös tromboembolism under de senaste 6 månaderna, inklusive hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka eller övergående ischemisk attack, lungemboli, djup ventrombos eller annan allvarlig tromboembolihistoria. Förutom implanterbar intravenös infusionsport eller kateterhärledd trombos, eller ytlig ventrombos, trombosstabilitet efter rutinbehandling med antikoagulantia. Tillåt profylaktisk användning av små doser av lågmolekylärt heparin (såsom enoxaparin 40 mg/dag).
7. Svår blödningstendens eller koagulationsstörning, eller genomgår trombolytisk behandling.
8. Okontrollerbar hypertoni, systoliskt blodtryck >160 mmHg eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.
9. Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association klass II-IV). Symtomatisk eller dåligt kontrollerad arytmi. Historik med medfödd långt QT-syndrom eller korrigerad QTc > 500ms under screening (beräknat med Fridericia-metoden).
10. Deltagare med lungsjukdomar såsom lungfibroshistoria, interstitiell lunginflammation, pneumokonios, läkemedelsrelaterad lunginflammation, allvarlig lungfunktionsnedsättning och deltagare med covid-19 och allvarliga lungfunktionsskador orsakade av virusinfektion.
11. Aktiv lungtuberkulos (TB), som får behandling mot tuberkulos eller har fått behandling mot tuberkulos inom 1 år före inskrivningen; infektion med humant immunbristvirus (HIV), känd syfilisinfektion.
12. Allvarliga infektioner som är aktiva eller dåligt kontrollerade kliniskt. Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiens start, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse på grund av infektion, bakteriemi eller komplikationer av svår lunginflammation.
13. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver systemisk behandling (såsom användning av sjukdomslindrande läkemedel, kortikosteroider eller immunsuppressiva medel) har inträffat inom 2 år innan studien påbörjades. Tillåter användning av alternativa terapier (såsom tyroxin, insulin eller fysiologiska kortikosteroider för binjure- eller hypofysinsufficiens), med en känd historia av primär immunbrist. Patienter med endast positiva autoimmuna antikroppar måste bekräfta förekomsten av autoimmuna sjukdomar baserat på utredarens bedömning.
14. Deltagare som har fått lokal behandling för avancerade tumörer inom 4 veckor innan studiens start.
15. Deltagare som har fått strålbehandling inom 4 veckor innan studiens start. För deltagare som får strålbehandling 4 veckor före den första administreringen måste alla följande villkor vara uppfyllda före inskrivningen: inga toxiska svar relaterade till strålbehandling, inget behov av att ta glukokortikoider, exklusive strålningslunginflammation, strålningshepatit och strålningsenterit; palliativ strålbehandling för skelettmetastasskador är tillåten, vilken måste vara avslutad 2 veckor före inskrivning.
16. Deltagare som har fått traditionell kinesisk medicin med antitumöreffekter eller läkemedel med immunmodulerande effekter (inklusive tymosin, interferon, interleukin, förutom läkemedel som måste användas lokalt för att kontrollera pleural eller ascites) inom 2 innan studien påbörjas.
17. Deltagare som har fått adjuvant kirurgisk terapi, kemoterapi (6 veckor för mitomycin och nitrosourea), riktad terapi och immunsuppressiv terapi 4 veckor innan studiens inledning, såsom kortikosteroidanvändare;
18. Deltagare som har fått behandling från andra kliniska prövningar inom 12 veckor innan studiens start.
19. Deltagare som får försvagade levande vacciner inom 6 månader före studiens början eller planerar att få dem under studieperioden.
20. Deltagare som har genomgått större operationer (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) inom 4 veckor före studiens början, eller som har allvarliga oläkta sår, sår eller frakturer.
21. Okontrollerade/okorrigerbara metabola störningar eller andra icke-maligna organsjukdomar eller systemiska sjukdomar eller sekundära reaktioner på cancer, vilket kan leda till högre medicinsk risk och/eller osäkerhet i överlevnadsbedömningar.
22. Allergisk mot komponenter i CNK-UT-injektion.
23. Deltagarna lider av kända psykiska störningar eller missbruksproblem, vilket kan störa deras förmåga att uppfylla forskningskrav.
24. Kvinnor som är gravida eller ammar, samt manliga eller kvinnliga deltagare som har planerat för födsel inom 1 år efter att de fått medicin.
25. Andra situationer där deltagaren identifieras av utredaren som olämplig att delta i studien.