Universele dual-target NKG2D-NKp44 CAR-T-cellen in geavanceerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Van 18 tot 70 jaar (inclusief 18 en 70 jaar oud), man of vrouw;
2. Deelnemers met gevorderde solide tumor gediagnosticeerd door histologie of cytologie (of patiënten met klinisch gediagnosticeerd hepatocellulair carcinoom) hebben recidief of ziekteprogressie na eerste- of tweedelijnsbehandeling (metastase niet uitgesloten). Of het bestaande standaardregime heeft gefaald of kan niet worden getolereerd, of de onderzoekers zijn van mening dat de deelnemers om medische redenen niet geschikt zijn voor standaardbehandeling (het dosisescalatiestadium is niet beperkt tot de soorten tumoren, inclusief maar niet beperkt tot gevorderd hepatocellulair carcinoom , vergevorderde colorectale kanker, vergevorderd cholangiocarcinoom, vergevorderd niercelcarcinoom, vergevorderde triple-negatieve borstkanker, melanoom, sarcoom enz. De indicaties Uitbreidingsstadia omvatten gevorderd hepatocellulair carcinoom, gevorderde colorectale kanker, gevorderd cholangiocarcinoom, gevorderd niercelcarcinoom, gevorderde triple-negatieve borstkanker, melanoom, sarcoom).
3. Volgens RECIST 1.1 is er ten minste één meetbare doellaesie, of een meetbare laesie met duidelijke progressie na lokale behandeling (gebaseerd op de RECIST v1.1-standaard);
4. ECOG fysieke statusscore 0 of 1;
5. Geschatte levensverwachting > 12 weken;

6. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, en de laboratoriumtestwaarde voldoet binnen 7 dagen voor inschrijving aan de volgende vereisten:

   Bloedroutinetest: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,0×10^9/L; Aantal bloedplaatjes ≥75×10^9/L; Hemoglobine≥9,0 g/dl; Leverfunctie: totaal bilirubine ≤3 × ULN; Aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT)≤5×ULN; Serumalbumine≥28 g/L; Nierfunctie: serumcreatinine≤1,5×ULN, of Creatinineklaring (CCR) ≥60 ml/min (Cockroft-Gault-formule); Coagulatiefunctie: internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​× ULN.

7. Alle toxische reacties afkomstig van eerdere radiotherapie, chemotherapie of andere behandelingen (optredend binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van antitumorgeneesmiddelentherapie [inclusief maar niet beperkt tot chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie, Chinese kruidengeneeskunde]) zijn teruggekeerd naar NCI CTCAEV5.0 Graad ≤1 (behalve haaruitval);
8. Voldoende veneuze toegang voor intraveneuze infusie of veneuze bloedafname;
9. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een serum- of urine-zwangerschapstest ondergaan voordat ze zich inschrijven, en de resultaten moeten negatief zijn, en ze stemmen ermee in aanvaardbare maatregelen te nemen om de kans op zwangerschap tijdens de proef te minimaliseren; Voor vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd of mannelijke deelnemers van wie de seksuele partners vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten effectieve anticonceptiemaatregelen worden genomen tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de infusie van de onderzoekscellen.
10. deelnemers nemen vrijwillig deel aan klinische proeven; Begrijp en ken deze studie, onderteken een formulier voor geïnformeerde toestemming en wees bereid om alle experimentele procedures te volgen.

Uitsluitingscriteria:

1. Lijdend aan andere kwaadaardige tumoren of gediagnosticeerd binnen 5 jaar voor inschrijving, met uitzondering van radicaal basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, schildklierkanker, borstkanker (ductaal carcinoom in situ) en/of radicale resectie van carcinoom in situ.
2. Deelnemers met een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie;
3. Deelnemers met symptomatische metastase van het centrale zenuwstelsel (CZS), bevestigd door beeldvorming of pathologisch onderzoek en klinisch onstabiel gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan randomisatie, die behandeling met steroïden nodig hebben.
4. Aanwezigheid van gastro-oesofageale varicesbloeding veroorzaakt door portale hypertensie in de afgelopen 3 maanden; bewijs van portale hypertensie, beoordeeld door onderzoekers als een hoog risico op bloedingen.
5. Aanwezigheid van een levensbedreigende bloeding in de afgelopen 3 maanden, inclusief de noodzaak van bloedtransfusie, chirurgie of lokale behandeling, en continue medicamenteuze behandeling.
6. Aanwezigheid van arteriële en veneuze trombo-embolie in de afgelopen 6 maanden, waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cerebrovasculair accident of voorbijgaande ischemische aanval, longembolie, diepe veneuze trombose of enige andere ernstige voorgeschiedenis van trombo-embolie. Met uitzondering van een implanteerbare intraveneuze infuuspoort of trombose via een katheter, of oppervlakkige veneuze trombose, trombusstabiliteit na routinematige antistollingstherapie. Sta profylactisch gebruik toe van kleine doses laagmoleculaire heparine (zoals enoxaparine 40 mg/dag).
7. Ernstige bloedingsneiging of stollingsdisfunctie, of trombolytische therapie ondergaan.
8. Onbeheersbare hypertensie, systolische bloeddruk >160 mmHg of diastolische bloeddruk >100 mmHg na optimale medische behandeling, voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
9. Symptomatisch congestief hartfalen (New York Heart Association klasse II-IV). Symptomatische of slecht gecontroleerde aritmie. Voorgeschiedenis van congenitaal lang QT-syndroom of gecorrigeerde QTc > 500 ms tijdens screening (berekend volgens de Fridericia-methode).
10. Deelnemers met longziekten zoals een voorgeschiedenis van longfibrose, interstitiële pneumonie, pneumoconiose, drugsgerelateerde longontsteking, ernstige longfunctiestoornis en deelnemers met COVID-19 en ernstige longfunctieschade veroorzaakt door een virale infectie.
11. Actieve longtuberculose (tbc), die een antituberculosebehandeling krijgt of binnen 1 jaar voor inschrijving een antituberculosebehandeling heeft ondergaan; infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), bekende syfilisinfectie.
12. Ernstige infecties die actief zijn of klinisch slecht onder controle zijn. Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege infectie, bacteriëmie of complicaties van ernstige longontsteking.
13. Actieve auto-immuunziekten die systemische behandeling vereisen (zoals het gebruik van ziekteverlichtende medicijnen, corticosteroïden of immunosuppressiva) zijn binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van het onderzoek opgetreden. Het gebruik van alternatieve therapieën toestaan ​​(zoals thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie), met een bekende voorgeschiedenis van primaire immunodeficiëntie. Patiënten met alleen positieve auto-immuunantilichamen moeten de aanwezigheid van auto-immuunziekten bevestigen op basis van het oordeel van de onderzoeker.
14. Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek een lokale behandeling voor gevorderde tumoren hebben gekregen.
15. Deelnemers die binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek bestraald zijn. Voor deelnemers die 4 weken voor de eerste toediening bestralingstherapie krijgen, moet aan alle volgende voorwaarden worden voldaan voordat ze worden ingeschreven: geen toxische reacties gerelateerd aan bestralingstherapie, geen noodzaak om glucocorticoïden te gebruiken, met uitzondering van stralingspneumonie, stralingshepatitis en stralingsenteritis; palliatieve radiotherapie voor botmetastasen laesie is toegestaan, deze dient 2 weken voor inschrijving afgerond te zijn.
16. Deelnemers die traditionele Chinese medicijnen met antitumoreffecten of medicijnen met immunomodulerende effecten hebben gekregen (inclusief thymosine, interferon, interleukine, behalve medicijnen die lokaal moeten worden gebruikt om pleuraal of ascites onder controle te houden) binnen 2 voorafgaand aan de start van het onderzoek.
17. Deelnemers die adjuvante chirurgische therapie, chemotherapie (6 weken voor mitomycine en nitrosoureum), gerichte therapie en immunosuppressieve therapie 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek hebben gekregen, zoals gebruikers van corticosteroïden;
18. Deelnemers die binnen 12 weken voorafgaand aan de start van de studie een behandeling hebben gekregen van andere klinische onderzoeken.
19. Deelnemers die verzwakte levende vaccins krijgen binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie of van plan zijn deze tijdens de studieperiode te ontvangen.
20. Deelnemers die een grote operatie (craniotomie, thoracotomie of laparotomie) hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de start van het onderzoek, of die ernstige niet-genezende wonden, zweren of breuken hebben.
21. Ongecontroleerde/oncorrigeerbare stofwisselingsstoornissen of andere niet-kwaadaardige orgaanziekten of systemische ziekten of secundaire reacties op kanker, die kunnen leiden tot een hoger medisch risico en/of onzekerheid bij overlevingsbeoordelingen.
22. Allergisch voor componenten van CNK-UT-injectie.
23. Deelnemers lijden aan bekende psychische of middelenmisbruikstoornissen, die hun vermogen om aan onderzoeksvereisten te voldoen, kunnen belemmeren.
24. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, evenals mannelijke of vrouwelijke deelnemers die binnen 1 jaar na het ontvangen van medicatie bevallen.
25. Andere situaties waarin de deelnemer door de onderzoeker is geïdentificeerd als ongeschikt om deel te nemen aan het onderzoek.