Universelle Dual-Target-NKG2D-NKp44-CAR-T-Zellen in fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Im Alter von 18 bis 70 Jahren (einschließlich 18 und 70 Jahren), männlich oder weiblich;
2. Bei Teilnehmern mit einem durch Histologie oder Zytologie diagnostizierten fortgeschrittenen soliden Tumor (oder bei Patienten mit klinisch diagnostiziertem hepatozellulärem Karzinom) kommt es nach der Erst- oder Zweitlinienbehandlung zu einem erneuten Auftreten oder Fortschreiten der Erkrankung (wobei Metastasen nicht ausgeschlossen sind). Entweder hat die bestehende Standardbehandlung versagt oder kann nicht toleriert werden, oder die Forscher glauben, dass die Teilnehmer aus medizinischen Gründen nicht für die Standardbehandlung geeignet sind (die Dosiseskalationsstufe ist nicht auf die Arten von Tumoren beschränkt, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom). , fortgeschrittener Darmkrebs, fortgeschrittenes Cholangiokarzinom, fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, fortgeschrittener dreifach negativer Brustkrebs, Melanom, Sarkom usw. Zu den Indikationserweiterungsstadien gehören fortgeschrittenes hepatozelluläres Karzinom, fortgeschrittener Darmkrebs, fortgeschrittenes Cholangiokarzinom, fortgeschrittenes Nierenzellkarzinom, fortgeschrittener dreifach negativer Brustkrebs, Melanom, Sarkom.
3. Gemäß RECIST 1.1 gibt es mindestens eine messbare Zielläsion oder eine messbare Läsion mit eindeutiger Progression nach lokaler Behandlung (basierend auf RECIST v1.1-Standard);
4. ECOG-Wert für den physischen Status 0 oder 1;
5. Geschätzte Lebenserwartung > 12 Wochen;

6. Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion und der Labortestwert erfüllt innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung die folgenden Anforderungen:

   Blut-Routinetest: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0×10^9/L; Thrombozytenzahl ≥75×10^9/L; Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl; Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤ 3×ULN; Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 5×ULN; Serumalbumin ≥ 28 g/L; Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN, oder Kreatinin-Clearance-Rate (CCR) ≥ 60 ml/min (Cockroft-Gault-Formel); Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN.

7. Alle toxischen Reaktionen, die auf frühere Strahlentherapie, Chemotherapie oder andere Behandlungen zurückzuführen sind (die innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten einer Therapie mit Antitumormedikamenten auftreten [einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie, chinesische Kräutermedizin]), sind zurückgekehrt NCI CTCAEV5.0 Grad ≤ 1 (außer Haarausfall);
8. Ausreichender venöser Zugang für intravenöse Infusionen oder venöse Blutentnahme;
9. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen sich vor der Einschreibung einem Serum- oder Urinschwangerschaftstest unterziehen, dessen Ergebnisse negativ sein müssen, und sie müssen zustimmen, akzeptable Maßnahmen zu ergreifen, um die Möglichkeit einer Schwangerschaft während der Studie zu minimieren. Bei weiblichen Teilnehmern im gebärfähigen Alter oder männlichen Teilnehmern, deren Sexualpartner Frauen im gebärfähigen Alter sind, sollten während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienzellinfusion wirksame Verhütungsmaßnahmen ergriffen werden.
10. Teilnehmer nehmen freiwillig an klinischen Studien teil; Verstehen und kennen Sie diese Studie, unterzeichnen Sie eine Einverständniserklärung und seien Sie bereit, alle experimentellen Verfahren zu befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. An anderen bösartigen Tumoren leiden oder innerhalb von 5 Jahren vor der Einschreibung diagnostiziert werden, ausgenommen radikales Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, Schilddrüsenkrebs, Brustkrebs (Duktalkarzinom in situ) und/oder radikale Resektion eines Karzinoms in situ.
2. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Organtransplantationen;
3. Teilnehmer mit symptomatischen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS), die durch Bildgebung oder pathologische Untersuchung bestätigt wurden und vor der Randomisierung mindestens 14 Tage lang klinisch instabil waren und eine Steroidbehandlung benötigen.
4. Vorliegen einer gastroösophagealen Varizenblutung aufgrund einer portalen Hypertonie in den letzten 3 Monaten; Hinweise auf eine portale Hypertonie, bei der nach Einschätzung der Forscher ein hohes Blutungsrisiko besteht.
5. In den letzten 3 Monaten kam es zu lebensbedrohlichen Blutungen, einschließlich der Notwendigkeit einer Bluttransfusion, eines chirurgischen Eingriffs oder einer lokalen Behandlung sowie einer kontinuierlichen medikamentösen Behandlung.
6. Vorliegen arterieller und venöser Thromboembolien in den letzten 6 Monaten, einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, zerebrovaskulärem Unfall oder vorübergehender ischämischer Attacke, Lungenembolie, tiefer Venenthrombose oder einer anderen schwerwiegenden Thromboembolie in der Vorgeschichte. Mit Ausnahme eines implantierbaren intravenösen Infusionsports oder einer vom Katheter abgeleiteten Thrombose oder einer oberflächlichen Venenthrombose ist die Thrombusstabilität nach routinemäßiger Antikoagulanzientherapie gewährleistet. Die prophylaktische Verwendung kleiner Dosen von Heparin mit niedrigem Molekulargewicht (z. B. Enoxaparin 40 mg/Tag) ist zulässig.
7. Starke Blutungsneigung oder Gerinnungsstörung oder eine thrombolytische Therapie.
8. Unkontrollierbare Hypertonie, systolischer Blutdruck > 160 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg nach optimaler medizinischer Behandlung, Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
9. Symptomatische Herzinsuffizienz (New York Heart Association Klasse II-IV). Symptomatische oder schlecht kontrollierte Arrhythmie. Vorgeschichte eines angeborenen langen QT-Syndroms oder korrigierter QTc > 500 ms während des Screenings (berechnet nach der Fridericia-Methode).
10. Teilnehmer mit Lungenerkrankungen wie Lungenfibrose in der Vorgeschichte, interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, arzneimittelbedingter Pneumonie, schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion und Teilnehmer mit COVID-19 und schwerer Lungenfunktionsschädigung aufgrund einer Virusinfektion.
11. Aktive Lungentuberkulose (TB), die eine Tuberkulosebehandlung erhält oder innerhalb eines Jahres vor der Einschreibung eine Tuberkulosebehandlung erhalten hat; Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), bekannte Syphilis-Infektion.
12. Schwere Infektionen, die aktiv sind oder klinisch schlecht kontrolliert werden. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Infektion, Bakteriämie oder Komplikationen einer schweren Lungenentzündung.
13. Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern (z. B. die Einnahme von krankheitslindernden Medikamenten, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva), sind innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studie aufgetreten. Erlauben der Verwendung alternativer Therapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) bei bekannter Vorgeschichte einer primären Immunschwäche. Patienten mit ausschließlich positiven Autoimmunantikörpern müssen das Vorliegen von Autoimmunerkrankungen auf der Grundlage der Beurteilung des Prüfarztes bestätigen.
14. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine lokale Behandlung fortgeschrittener Tumoren erhalten haben.
15. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie eine Strahlentherapie erhalten haben. Für Teilnehmer, die 4 Wochen vor der ersten Verabreichung eine Strahlentherapie erhalten, müssen vor der Einschreibung alle folgenden Bedingungen erfüllt sein: keine toxischen Reaktionen im Zusammenhang mit der Strahlentherapie, keine Notwendigkeit der Einnahme von Glukokortikoiden, ausgenommen Strahlenpneumonie, Strahlenhepatitis und Strahlenenteritis; Eine palliative Strahlentherapie bei Knochenmetastasenläsionen ist zulässig und muss 2 Wochen vor der Einschreibung abgeschlossen sein.
16. Teilnehmer, die innerhalb von 2 Jahren vor Beginn der Studie traditionelle chinesische Medizin mit Antitumorwirkung oder Arzneimittel mit immunmodulatorischer Wirkung (einschließlich Thymosin, Interferon, Interleukin, mit Ausnahme von Arzneimitteln, die lokal zur Kontrolle von Pleura- oder Aszites angewendet werden müssen) erhalten haben.
17. Teilnehmer, die 4 Wochen vor Beginn der Studie eine adjuvante chirurgische Therapie, Chemotherapie (6 Wochen für Mitomycin und Nitrosoharnstoff), eine gezielte Therapie und eine immunsuppressive Therapie erhalten haben, wie z. B. Kortikosteroidanwender;
18. Teilnehmer, die innerhalb von 12 Wochen vor Beginn der Studie eine Behandlung aus anderen klinischen Studien erhalten haben.
19. Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten oder planen, diese während des Studienzeitraums zu erhalten.
20. Teilnehmer, die sich innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie einer größeren Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen haben oder schwere, nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Brüche haben.
21. Unkontrollierte/nicht korrigierbare Stoffwechselstörungen oder andere nicht bösartige Organerkrankungen oder systemische Erkrankungen oder Folgereaktionen bei Krebs, die zu einem höheren medizinischen Risiko und/oder einer Unsicherheit bei der Überlebensbeurteilung führen können.
22. Allergisch gegen Bestandteile der CNK-UT-Injektion.
23. Die Teilnehmer leiden unter bekannten psychischen Störungen oder Drogenmissbrauchsstörungen, die ihre Fähigkeit, den Forschungsanforderungen nachzukommen, beeinträchtigen können.
24. Frauen, die schwanger sind oder stillen, sowie männliche oder weibliche Teilnehmer, die innerhalb eines Jahres nach Einnahme der Medikamente eine Geburt planen.
25. Andere Situationen, in denen der Prüfer den Teilnehmer als ungeeignet für die Teilnahme an der Studie einstuft.