Cellule CAR-T universali dual-target NKG2D-NKp44 nei tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 70 anni (compresi 18 e 70 anni), maschio o femmina;
2. I partecipanti con tumore solido avanzato diagnosticato mediante istologia o citologia (o pazienti con carcinoma epatocellulare diagnosticato clinicamente) hanno recidiva o progressione della malattia dopo il trattamento di prima o seconda linea (con metastasi non escluse). O il regime standard esistente ha fallito o non può essere tollerato, oppure i ricercatori ritengono che i partecipanti non siano adatti al trattamento standard per motivi medici (la fase di escalation della dose non è limitata ai tipi di tumori, incluso ma non limitato al carcinoma epatocellulare avanzato , carcinoma colorettale avanzato, colangiocarcinoma avanzato, carcinoma a cellule renali avanzato, carcinoma mammario triplo negativo avanzato, melanoma, sarcoma ecc. Le fasi di espansione delle indicazioni includono carcinoma epatocellulare avanzato, carcinoma colorettale avanzato, colangiocarcinoma avanzato, carcinoma a cellule renali avanzato, carcinoma mammario triplo negativo avanzato, melanoma, sarcoma).
3. Secondo RECIST 1.1, esiste almeno una lesione target misurabile o una lesione misurabile con progressione definita dopo il trattamento locale (in base allo standard RECIST v1.1);
4. punteggio dello stato fisico ECOG 0 o 1;
5. Aspettativa di vita stimata > 12 settimane;

6. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo e il valore del test di laboratorio soddisfa i seguenti requisiti entro 7 giorni prima dell'arruolamento, come segue:

   Test di routine del sangue: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,0 ​​× 10 ^ 9 / L; Conta piastrinica ≥75×10^9/L; Emoglobina≥9,0 g/dL; Funzione epatica：Bilirubina totale≤3×ULN; Aspartato aminotransferasi (AST) o alanina aminotransferasi (ALT)≤5×ULN; Albumina sierica≥28 g/L; Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN, o Tasso di clearance della creatinina (CCR)≥60 mL/min (formula di Cockroft-Gault); Funzione di coagulazione: Rapporto internazionale normalizzato (INR)≤1,5×ULN.

7. Tutte le risposte tossiche derivanti da precedenti radioterapia, chemioterapia o altri trattamenti (che si verificano entro 4 settimane o 5 emivite della terapia con farmaci antitumorali [incluse ma non limitate a chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia, fitoterapia cinese]) sono tornate a NCI CTCAEV5.0 Grado≤1 (ad eccezione della caduta dei capelli);
8. Accesso venoso sufficiente per infusione endovenosa o prelievo di sangue venoso;
9. Le partecipanti di sesso femminile in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero o urina prima dell'arruolamento e i risultati devono essere negativi e accettare di adottare misure accettabili per ridurre al minimo la possibilità di gravidanza durante lo studio; Per le partecipanti di sesso femminile in età fertile o per i partecipanti di sesso maschile i cui partner sessuali sono donne in età fertile, devono essere prese misure contraccettive efficaci durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose dell'infusione di cellule in studio.
10. i partecipanti partecipano volontariamente alla sperimentazione clinica; Comprendere e conoscere questo studio, firmare un modulo di consenso informato ed essere disposti a seguire tutte le procedure sperimentali.

Criteri di esclusione:

1. Soffre di altri tumori maligni o diagnosticati entro 5 anni prima dell'arruolamento, esclusi carcinoma basocellulare cutaneo radicale, carcinoma basocellulare cutaneo, carcinoma tiroideo, carcinoma mammario (carcinoma duttale in situ) e/o resezione radicale di carcinoma in situ.
2. Partecipanti con una storia di trapianto di organi;
3. - Partecipanti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) confermate mediante imaging o esame patologico e clinicamente instabili per almeno 14 giorni prima della randomizzazione che richiedono un trattamento con steroidi.
4. Presenza di emorragia da varici gastroesofagee causata da ipertensione portale negli ultimi 3 mesi; evidenza di ipertensione portale, valutata dai ricercatori ad alto rischio di sanguinamento.
5. Presenza di qualsiasi sanguinamento pericoloso per la vita verificatosi negli ultimi 3 mesi, inclusa la necessità di trasfusioni di sangue, intervento chirurgico o trattamento locale e trattamento farmacologico continuo.
6. Presenza di eventi tromboembolici arteriosi e venosi negli ultimi 6 mesi, inclusi infarto del miocardio, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, embolia polmonare, trombosi venosa profonda o qualsiasi altra grave storia di tromboembolia. Fatta eccezione per la porta di infusione endovenosa impiantabile o trombosi derivata da catetere o trombosi venosa superficiale, stabilità del trombo dopo terapia anticoagulante di routine. Consentire l'uso profilattico di piccole dosi di eparina a basso peso molecolare (come enoxaparina 40 mg/die).
7. Grave tendenza al sanguinamento o disfunzione della coagulazione o terapia trombolitica.
8. Ipertensione incontrollabile, pressione arteriosa sistolica >160 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg dopo un trattamento medico ottimale, storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
9. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (Classe II-IV della New York Heart Association). Aritmia sintomatica o scarsamente controllata. Storia di sindrome congenita del QT lungo o QTc corretto > 500 ms durante lo screening (calcolato con metodo Fridericia).
10. Partecipanti con malattie polmonari come storia di fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, pneumoconiosi, polmonite correlata a farmaci, grave compromissione della funzionalità polmonare e Partecipanti con COVID-19 e grave danno alla funzionalità polmonare causato da infezione virale.
11. Tubercolosi polmonare attiva (TB), che sta ricevendo un trattamento antitubercolare o ha ricevuto un trattamento antitubercolare entro 1 anno prima dell'arruolamento; infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), nota infezione da sifilide.
12. Infezioni gravi che sono attive o scarsamente controllate clinicamente. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale a causa di infezione, batteriemia o complicanze di polmonite grave.
13. Malattie autoimmuni attive che richiedono un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci antimalarici, corticosteroidi o immunosoppressori) si sono verificate entro 2 anni prima dell'inizio dello studio. Consentire l'uso di terapie alternative (come tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria), con una storia nota di immunodeficienza primaria. I pazienti con solo anticorpi autoimmuni positivi devono confermare la presenza di malattie autoimmuni in base al giudizio dello sperimentatore.
14. - Partecipanti che hanno ricevuto un trattamento locale per tumori avanzati entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio.
15. - Partecipanti che hanno ricevuto radioterapia entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio. Per i partecipanti che ricevono radioterapia 4 settimane prima della prima somministrazione, tutte le seguenti condizioni devono essere soddisfatte prima dell'arruolamento: nessuna risposta tossica correlata alla radioterapia, nessuna necessità di assumere glucocorticoidi, escluse polmonite da radiazioni, epatite da radiazioni ed enterite da radiazioni; è consentita la radioterapia palliativa per la lesione da metastasi ossee, che deve essere completata 2 settimane prima dell'arruolamento.
16. - Partecipanti che hanno ricevuto la medicina tradizionale cinese con effetti antitumorali o farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ad eccezione dei farmaci che devono essere utilizzati localmente per controllare pleurico o ascite) entro 2 prima dell'inizio dello studio.
17. - Partecipanti che hanno ricevuto terapia chirurgica adiuvante, chemioterapia (6 settimane per mitomicina e nitrosourea), terapia mirata e terapia immunosoppressiva 4 settimane prima dell'inizio dello studio, come utilizzatori di corticosteroidi;
18. - Partecipanti che hanno ricevuto un trattamento da altri studi clinici entro 12 settimane prima dell'inizio dello studio.
19. - Partecipanti che ricevono vaccini vivi attenuati entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio o pianificano di riceverli durante il periodo di studio.
20. - Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore (craniotomia, toracotomia o laparotomia) entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio o che presentano gravi ferite non cicatrizzate, ulcere o fratture.
21. Disturbi metabolici non controllati/non correggibili o altre malattie d'organo non maligne o malattie sistemiche o reazioni secondarie al cancro, che possono portare a un rischio medico più elevato e/o incertezza nelle valutazioni di sopravvivenza.
22. Allergico ai componenti dell'iniezione di CNK-UT.
23. I partecipanti soffrono di noti disturbi mentali o da abuso di sostanze, che possono interferire con la loro capacità di soddisfare i requisiti della ricerca.
24. Donne in gravidanza o che allattano, nonché partecipanti di sesso maschile o femminile che hanno programmato il parto entro 1 anno dalla somministrazione del farmaco.
25. Altre situazioni in cui il partecipante è identificato dallo sperimentatore come non idoneo a partecipare allo studio.