Universal Dual-target NKG2D-NKp44 CAR-T-celler i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. I alderen 18 til 70 år (inklusive 18 og 70 år), mand eller kvinde;
2. Deltagere med fremskreden solid tumor diagnosticeret ved histologi eller cytologi (eller patienter med klinisk diagnosticeret hepatocellulært karcinom) har recidiv eller sygdomsprogression efter første- eller andenlinjebehandling (med metastaser ikke udelukket). Enten har det eksisterende standardregime svigtet eller kan ikke tolereres, eller også mener forskerne, at deltagerne ikke er egnede til standardbehandling af medicinske årsager (Dosiseskaleringsstadiet er ikke begrænset til typerne af tumorer, herunder men ikke begrænset til fremskreden hepatocellulært karcinom , fremskreden kolorektal cancer, fremskreden kolangiokarcinom, fremskreden nyrecellekarcinom, fremskreden tredobbelt negativ brystkræft, melanom, sarkom osv. Indikationernes ekspansionsstadier omfatter fremskreden hepatocellulært karcinom, fremskreden kolorektal cancer, fremskreden kolangiokarcinom, fremskreden nyrecellekarcinom, fremskreden tredobbelt negativ brystkræft, melanom, sarkom).
3. Ifølge RECIST 1.1 er der mindst én målbar mållæsion eller en målbar læsion med sikker progression efter lokal behandling (baseret på RECIST v1.1 standard);
4. ECOG fysisk status score 0 eller 1;
5. Estimeret forventet levetid > 12 uger;

6. Tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion, og laboratorietestværdien opfylder følgende krav inden for 7 dage før tilmelding, som følger:

   Blod rutinetest: Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,0×10^9/L; Blodpladeantal ≥75×10^9/L; Hæmoglobin≥9,0 g/dL; Leverfunktion：Total bilirubin≤3×ULN; Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT)≤5×ULN; serumalbumin > 28 g/l; Nyrefunktion: Serumkreatinin≤1,5×ULN, eller kreatininclearance rate (CCR) ≥60 ml/min (Cockroft-Gault formel); Koagulationsfunktion: Internationalt normaliseret forhold (INR)≤1,5×ULN.

7. Alle toksiske reaktioner, der stammer fra tidligere strålebehandling, kemoterapi eller andre behandlinger (opstår inden for 4 uger eller 5 halveringstider af antitumorbehandling [inklusive men ikke begrænset til kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, kinesisk urtemedicin]) er vendt tilbage til NCI CTCAEV5.0 Grade≤1 (undtagen hårtab);
8. Tilstrækkelig venøs adgang til intravenøs infusion eller venøs blodopsamling;
9. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder skal gennemgå en serum- eller uringraviditetstest før tilmelding, og resultaterne skal være negative og acceptere at træffe acceptable foranstaltninger for at minimere muligheden for graviditet under forsøget; For kvindelige deltagere i den fødedygtige alder eller mandlige deltagere, hvis seksuelle partnere er kvinder i den fødedygtige alder, bør der træffes effektive præventionsforanstaltninger under undersøgelsen og i mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsescelleinfusionen.
10. deltagere deltager frivilligt i kliniske forsøg; Forstå og kend denne undersøgelse, underskriv en informeret samtykkeformular, og vær villig til at følge alle eksperimentelle procedurer.

Ekskluderingskriterier:

1. Lider af andre ondartede tumorer eller diagnosticeret inden for 5 år før indskrivning, undtagen radikalt hudbasalcellekarcinom, hudpladecellekræft, skjoldbruskkirtelkræft, brystkræft (ductalt carcinom in situ) og/eller radikal resektion af carcinom in situ.
2. Deltagere med en historie med organtransplantation;
3. Deltagere med symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) bekræftet ved billeddiagnostik eller patologisk undersøgelse og klinisk ustabile i mindst 14 dage før randomisering, som kræver steroidbehandling.
4. Tilstedeværelse af gastroøsofageal varicealblødning forårsaget af portalhypertension inden for de seneste 3 måneder; tegn på portal hypertension, vurderet af forskere som havende en høj risiko for blødning.
5. Tilstedeværelse af enhver livstruende blødning er opstået inden for de seneste 3 måneder, herunder behov for blodtransfusion, kirurgi eller lokal behandling og kontinuerlig lægemiddelbehandling.
6. Tilstedeværelse af arterielle og venøse tromboemboliske hændelser inden for de seneste 6 måneder, herunder myokardieinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskæmisk anfald, lungeemboli, dyb venetrombose eller anden alvorlig tromboembolihistorie. Bortset fra implanterbar intravenøs infusionsport eller kateterafledt trombose eller overfladisk venøs trombose, trombosestabilitet efter rutinemæssig antikoagulantbehandling. Tillad profylaktisk brug af små doser af lavmolekylært heparin (såsom enoxaparin 40 mg/dag).
7. Alvorlig blødningstendens eller koagulationsdysfunktion eller under trombolytisk behandling.
8. Ukontrollerbar hypertension, systolisk blodtryk >160 mmHg eller diastolisk blodtryk >100 mmHg efter optimal medicinsk behandling, anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
9. Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association klasse II-IV). Symptomatisk eller dårligt kontrolleret arytmi. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigeret QTc > 500ms under screening (beregnet ved Fridericia-metoden).
10. Deltagere med lungesygdomme såsom lungefibrosehistorie, interstitiel lungebetændelse, pneumokoniose, lægemiddelrelateret lungebetændelse, alvorlig lungefunktionsnedsættelse og deltagere med COVID-19 og alvorlig lungefunktionsskade forårsaget af virusinfektion.
11. Aktiv lungetuberkulose (TB), som er i anti-tuberkulosebehandling eller har modtaget anti-tuberkulosebehandling inden for 1 år før indskrivning; human immundefektvirus (HIV) infektion, kendt syfilisinfektion.
12. Alvorlige infektioner, der er aktive eller dårligt kontrolleret klinisk. Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen, inklusive men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse på grund af infektion, bakteriemi eller komplikationer af svær lungebetændelse.
13. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver systemisk behandling (såsom brugen af ​​sygdomslindrende lægemidler, kortikosteroider eller immunsuppressiva), er opstået inden for 2 år før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen. Tillader brug af alternative behandlinger (såsom thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider til binyre- eller hypofyseinsufficiens), med en kendt historie med primær immundefekt. Patienter med kun positive autoimmune antistoffer skal bekræfte tilstedeværelsen af ​​autoimmune sygdomme baseret på efterforskerens vurdering.
14. Deltagere, der har modtaget lokal behandling for fremskredne tumorer inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen.
15. Deltagere, der har modtaget strålebehandling inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsen. For deltagere, der modtager strålebehandling 4 uger før den første administration, skal alle følgende betingelser være opfyldt før tilmelding: ingen toksiske reaktioner relateret til strålebehandling, ingen grund til at tage glukokortikoider, undtagen strålingslungebetændelse, strålehepatitis og stråle enteritis; palliativ strålebehandling for knoglemetastaser læsion er tilladt, som skal afsluttes 2 uger før indskrivning.
16. Deltagere, der har modtaget traditionel kinesisk medicin med antitumoreffekter eller lægemidler med immunmodulerende virkning (inklusive thymosin, interferon, interleukin, bortset fra lægemidler, der skal bruges lokalt til at kontrollere pleura eller ascites) inden for 2 før påbegyndelse af undersøgelsen.
17. Deltagere, der har modtaget adjuverende kirurgisk terapi, kemoterapi (6 uger for mitomycin og nitrosourea), målrettet terapi og immunsuppressiv terapi 4 uger før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen, såsom kortikosteroidbrugere;
18. Deltagere, der har modtaget behandling fra andre kliniske forsøg inden for 12 uger før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen.
19. Deltagere, der modtager svækkede levende vacciner inden for 6 måneder før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen eller planlægger at modtage dem i undersøgelsesperioden.
20. Deltagere, der har gennemgået større operationer (kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi) inden for 4 uger før påbegyndelsen af ​​undersøgelsen, eller som har alvorlige uhelede sår, sår eller brud.
21. Ukontrollerede/ukorrigerbare stofskifteforstyrrelser eller andre ikke-maligne organsygdomme eller systemiske sygdomme eller sekundære reaktioner på cancer, som kan føre til højere medicinsk risiko og/eller usikkerhed i overlevelsesvurderinger.
22. Allergisk over for komponenter i CNK-UT-injektion.
23. Deltagerne lider af kendte psykiske lidelser eller stofmisbrug, som kan forstyrre deres evne til at overholde forskningskrav.
24. Kvinder, der er gravide eller ammer, samt mandlige eller kvindelige deltagere, der har planlagt fødsel inden for 1 år efter at have fået medicin.
25. Andre situationer, hvor deltageren er identificeret af investigator som uegnet til at deltage i undersøgelsen.