Universaalit kaksoiskohde NKG2D-NKp44 CAR-T -solut kehittyneissä kiinteissä kasvaimissa

Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–70-vuotiaat (mukaan lukien 18- ja 70-vuotiaat), mies tai nainen;
2. Osallistujilla, joilla on pitkälle edennyt kiinteä kasvain, joka on diagnosoitu histologian tai sytologian perusteella (tai potilailla, joilla on kliinisesti diagnosoitu hepatosellulaarinen karsinooma), uusiutuu tai tauti etenee ensimmäisen tai toisen linjan hoidon jälkeen (etäpesäkkeitä ei poissuljeta). Joko olemassa oleva vakiohoito on epäonnistunut tai sitä ei voida sietää, tai tutkijat uskovat, että osallistujat eivät sovellu standardihoitoon lääketieteellisistä syistä (annoksen eskalaatiovaihe ei rajoitu kasvaintyyppeihin, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pitkälle edennyt maksasolusyöpä , pitkälle edennyt paksusuolensyöpä, edennyt kolangiokarsinooma, edennyt munuaissolusyöpä, edennyt kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, melanooma, sarkooma jne. Käyttöaiheiden laajennusvaiheita ovat pitkälle edennyt hepatosellulaarinen syöpä, pitkälle edennyt paksusuolensyöpä, pitkälle edennyt kolangiokarsinooma, edennyt munuaissolusyöpä, edennyt kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, melanooma, sarkooma).
3. RECIST 1.1:n mukaan on olemassa vähintään yksi mitattavissa oleva kohdeleesio tai mitattavissa oleva leesio, joka etenee selvästi paikallishoidon jälkeen (perustuu RECIST v1.1 -standardiin);
4. ECOG-fyysisen tilan pisteet 0 tai 1;
5. Arvioitu elinajanodote > 12 viikkoa;

6. Riittävä elinten ja luuytimen toiminta ja laboratoriotestiarvo täyttää seuraavat vaatimukset 7 päivää ennen ilmoittautumista seuraavasti:

   Rutiiniverikoe: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,0 ​​× 10^9/l; Verihiutaleiden määrä ≥75 × 10^9/l; Hemoglobiini > 9,0 g/dl; Maksan toiminta: kokonaisbilirubiini≤3 × ULN; aspartaattiaminotransferaasi (AST) tai alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 5 × ULN; Seerumin albumiini ≥ 28 g/l; Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN, tai kreatiniinin puhdistumanopeus (CCR) ≥60 ml/min (Cockroft-Gault-kaava); Koagulaatiotoiminto: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN.

7. Kaikki myrkylliset vasteet, jotka ovat peräisin aikaisemmasta sädehoidosta, kemoterapiasta tai muista hoidoista (jotka esiintyvät 4 viikon tai 5:n puoliintumisajan sisällä kasvainlääkkeiden hoidosta [mukaan lukien kemoterapia, kohdennettu hoito, immunoterapia, kiinalainen yrttilääketiede]) ovat palanneet NCI CTCAEV5.0 Grade≤1 (paitsi hiustenlähtö);
8. Riittävä pääsy laskimoon suonensisäistä infuusiota tai laskimoveren keräämistä varten;
9. Hedelmällisessä iässä oleville naispuolisille osallistujille on tehtävä seerumi- tai virtsaraskaustesti ennen ilmoittautumista, ja tulosten on oltava negatiivisia, ja heidän on suostuttava hyväksyttäviin toimenpiteisiin raskauden mahdollisuuden minimoimiseksi kokeen aikana; Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien tai miespuolisten osallistujien, joiden seksikumppanit ovat hedelmällisessä iässä olevia naisia, tulee käyttää tehokkaita ehkäisymenetelmiä tutkimuksen aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan tutkimuksen soluinfuusion viimeisen annoksen jälkeen.
10. osallistujat osallistuvat vapaaehtoisesti kliiniseen tutkimukseen; Ymmärrä ja tunne tämä tutkimus, allekirjoita tietoinen suostumuslomake ja ole valmis seuraamaan kaikkia kokeellisia menettelyjä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Potilaat, joilla on muita pahanlaatuisia kasvaimia tai jotka on diagnosoitu 5 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta radikaalia ihotyvisolusyöpää, ihon okasolusyöpää, kilpirauhassyöpää, rintasyöpää (in situ -tiehyesyöpä) ja/tai karsinooman radikaalia resektiota in situ.
2. Osallistujat, joilla on ollut elinsiirtoja;
3. Osallistujat, joilla on oireinen keskushermoston (CNS) etäpesäke, joka on vahvistettu kuvantamisella tai patologisella tutkimuksella ja jotka ovat olleet kliinisesti epävakaita vähintään 14 päivää ennen satunnaistamista ja jotka tarvitsevat steroidihoitoa.
4. Portaaliverenpaineen aiheuttama gastroesofageaalinen suonikohju verenvuoto viimeisen 3 kuukauden aikana; todisteita portaalihypertensiosta, jonka tutkijat arvioivat suureksi verenvuotoriskiksi.
5. Henkeä uhkaavia verenvuotoja on esiintynyt viimeisen 3 kuukauden aikana, mukaan lukien verensiirron, leikkauksen tai paikallishoidon tarve ja jatkuva lääkehoito.
6. Valtimo- ja laskimotromboemboliatapahtumien esiintyminen viimeisen 6 kuukauden aikana, mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, aivoverenkiertohäiriö tai ohimenevä iskeeminen kohtaus, keuhkoembolia, syvä laskimotukos tai mikä tahansa muu vakava tromboembolia historiassa. Lukuun ottamatta implantoitavaa suonensisäistä infuusioporttia tai katetrista peräisin olevaa tromboosia tai pintalaskimotromboosia, veritulpan stabiilisuus rutiininomaisen antikoagulanttihoidon jälkeen. Salli pienimolekyylisten hepariinien (kuten enoksapariini 40 mg/vrk) profylaktinen käyttö.
7. Vakava verenvuototaipumus tai hyytymishäiriö tai trombolyyttinen hoito.
8. Hallitsematon verenpaine, systolinen verenpaine > 160 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg optimaalisen lääkehoidon jälkeen, hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
9. Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin luokka II-IV). Oireinen tai huonosti hallittu rytmihäiriö. Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai korjattu QTc > 500 ms seulonnan aikana (laskettu Fridericia-menetelmällä).
10. Osallistujat, joilla on keuhkosairaudet, kuten keuhkofibroosi, interstitiaalinen keuhkokuume, pneumokonioosi, lääkkeisiin liittyvä keuhkokuume, vakava keuhkojen vajaatoiminta, ja osallistujat, joilla on COVID-19 ja virusinfektion aiheuttama vakava keuhkojen toimintavaurio.
11. Aktiivinen keuhkotuberkuloosi (TB), joka saa tuberkuloosilääkitystä tai on saanut tuberkuloosilääkitystä 1 vuoden sisällä ennen ilmoittautumista; ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, tunnettu kuppainfektio.
12. Vaikeat infektiot, jotka ovat aktiivisia tai huonosti hallinnassa kliinisesti. Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vakavan keuhkokuumeen komplikaatioiden vuoksi.
13. Aktiivisia autoimmuunisairauksia, jotka vaativat systeemistä hoitoa (kuten sairautta lievittävien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosuppressanttien käyttöä), on esiintynyt 2 vuoden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista. Vaihtoehtoisten hoitomuotojen (kuten tyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon) käyttö sallitaan, kun primaarinen immuunipuutos on tunnettu. Potilaiden, joilla on vain positiivisia autoimmuunivasta-aineita, on vahvistettava autoimmuunisairauksien esiintyminen tutkijan arvion perusteella.
14. Osallistujat, jotka ovat saaneet paikallista hoitoa edenneisiin kasvaimiin 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
15. Osallistujat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista. Osallistujien, jotka saavat sädehoitoa 4 viikkoa ennen ensimmäistä antokertaa, kaikkien seuraavien ehtojen on täytyttävä ennen ilmoittautumista: ei sädehoitoon liittyviä toksisia vasteita, ei tarvitse ottaa glukokortikoideja, lukuun ottamatta säteilykeuhkokuumetta, säteilyhepatiittia ja säteilysuolitulehdusta; palliatiivinen sädehoito luumetastaasien leesioille on sallittu, ja se on suoritettava 2 viikkoa ennen ilmoittautumista.
16. Osallistujat, jotka ovat saaneet perinteistä kiinalaista lääkettä, jolla on kasvaimia ehkäiseviä vaikutuksia tai lääkkeitä, joilla on immunomodulatorisia vaikutuksia (mukaan lukien tymosiini, interferoni, interleukiini, paitsi lääkkeet, joita on käytettävä paikallisesti keuhkopussin tai askitesin hallintaan) 2 kuluessa ennen tutkimuksen aloittamista.
17. Osallistujat, jotka ovat saaneet adjuvanttikirurgista hoitoa, kemoterapiaa (6 viikkoa mitomysiinille ja nitrosourealle), kohdennettua hoitoa ja immunosuppressiivista hoitoa 4 viikkoa ennen tutkimuksen aloittamista, kuten kortikosteroidien käyttäjät;
18. Osallistujat, jotka ovat saaneet hoitoa muista kliinisistä tutkimuksista 12 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista.
19. Osallistujat, jotka saavat heikennettyjä eläviä rokotteita 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuksen aloittamista tai aikovat saada niitä tutkimusjakson aikana.
20. Osallistujat, joille on tehty suuri leikkaus (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia) 4 viikon sisällä ennen tutkimuksen aloittamista tai joilla on vakavia parantumattomia haavoja, haavaumia tai murtumia.
21. Hallitsemattomat/korjaamattomat aineenvaihduntahäiriöt tai muut ei-pahanlaatuiset elinsairaudet tai systeemiset sairaudet tai toissijaiset reaktiot syöpään, jotka voivat johtaa korkeampaan lääketieteelliseen riskiin ja/tai epävarmuuteen eloonjäämisarvioissa.
22. Allerginen CNK-UT-injektion komponenteille.
23. Osallistujat kärsivät tunnetuista mielenterveys- tai päihdehäiriöistä, jotka voivat häiritä heidän kykyään noudattaa tutkimusvaatimuksia.
24. Raskaana olevat tai imettävät naiset sekä mies- tai naispuoliset osallistujat, jotka ovat suunnitelleet synnytystä 1 vuoden sisällä lääkityksen saamisesta.
25. Muut tilanteet, joissa tutkija tunnistaa osallistujan sopimattomaksi osallistumaan tutkimukseen.