晚期实体瘤中的通用双靶点 NKG2D-NKp44 CAR-T 细胞

纳入标准：

1. 年龄18周岁至70周岁（含18周岁、70周岁），男女不限；
2. 经组织学或细胞学诊断为晚期实体瘤的受试者（或临床诊断为肝细胞癌的患者）在一线或二线治疗后出现复发或疾病进展（不排除转移）。 要么是现有的标准治疗方案失败或无法耐受，要么是研究人员认为参与者因医学原因不适合接受标准治疗（剂量递增阶段不限于肿瘤类型，包括但不限于晚期肝细胞癌） 、晚期结直肠癌、晚期胆管癌、晚期肾细胞癌、晚期三阴性乳腺癌、黑色素瘤、肉瘤等。 适应症扩展阶段包括晚期肝细胞癌、晚期结直肠癌、晚期胆管癌、晚期肾细胞癌、晚期三阴性乳腺癌、黑色素瘤、肉瘤。
3. 根据RECIST 1.1，至少有一个可测量的靶病灶，或局部治疗后有明确进展的可测量病灶（基于RECIST v1.1标准）；
4. ECOG身体状况评分0或1；
5. 预计预期寿命 > 12 周；

6. 器官和骨髓功能充足，且入组前7天内实验室检测值符合以下要求，具体如下：

   血常规检查：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×10^9/L； 血小板计数≥75×10^9/L；血红蛋白≥9.0 g/dL；肝功能：总胆红素≤3×ULN；天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)≤5×ULN；血清白蛋白≥28g/L；肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN， 或肌酐清除率（CCR）≥60 mL/min（Cockroft-Gault 公式）；凝血功能：国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN。

7. 既往放疗、化疗或其他治疗（抗肿瘤药物治疗4周或5个半衰期内[包括但不限于化疗、靶向治疗、免疫治疗、中草药]）产生的所有毒性反应均已恢复NCI CTCAEV5.0等级≤1级（脱发除外）；
8. 足够的静脉通路用于静脉输液或静脉采血；
9. 育龄女性受试者入组前必须接受血清或尿液妊娠检测，结果必须为阴性，并同意在试验期间采取可接受的措施尽量减少妊娠的可能性；对于育龄女性参与者或性伴侣为育龄女性的男性参与者，应在研究期间以及最后一剂研究细胞输注后至少6个月内采取有效的避孕措施。
10. 受试者自愿参加临床试验；理解并了解本研究，签署知情同意书，并愿意遵循所有实验程序。

排除标准：

1. 入组前5年内患有其他恶性肿瘤或确诊，排除根治性皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、甲状腺癌、乳腺癌（导管原位癌）和/或根治性切除原位癌。
2. 有器官移植史的参与者；
3. 经影像学或病理检查证实有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移且在随机分组前至少 14 天临床不稳定且需要类固醇治疗的参与者。
4. 近3个月内有门脉高压引起的胃食管静脉曲张出血；门静脉高压的证据，研究人员评估为具有高出血风险。
5. 过去3个月内发生过任何危及生命的出血，包括需要输血、手术或局部治疗以及持续药物治疗。
6. 过去6个月内有动静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓或任何其他严重血栓栓塞史。 除植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅静脉血栓形成，常规抗凝治疗后血栓稳定。允许预防性使用小剂量低分子肝素（如依诺肝素40mg/天）。
7. 严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗。
8. 无法控制的高血压，经最佳治疗后收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg，有高血压危象或高血压脑病病史。
9. 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会 II-IV 级）。 有症状或控制不佳的心律失常。 先天性长 QT 综合征病史或筛查期间校正 QTc > 500ms（通过 Fridericia 方法计算）。
10. 有肺纤维化病史、间质性肺炎、尘肺、药物相关性肺炎、严重肺功能损害等肺部疾病的参与者，以及患有COVID-19且病毒感染导致严重肺功能损害的参与者。
11. 活动性肺结核（TB），正在接受抗结核治疗或入组前1年内曾接受过抗结核治疗；人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，称为梅毒感染。
12. 临床上活跃或控制不佳的严重感染。 研究开始前4周内发生严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或重症肺炎并发症而住院治疗。
13. 需要全身治疗（例如使用缓解疾病的药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病在研究开始前2年内发生。 允许使用替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇治疗肾上腺或垂体功能不全），且已知有原发性免疫缺陷病史。 仅自身免疫抗体阳性的患者需要根据研究者的判断来确认自身免疫性疾病的存在。
14. 研究开始前4周内接受过晚期肿瘤局部治疗的参与者。
15. 在研究开始前 4 周内接受过放射治疗的参与者。 对于首次给药前4周接受放射治疗的受试者，入组前必须满足以下所有条件：无与放射治疗相关的毒性反应，无需服用糖皮质激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎和放射性肠炎；允许对骨转移病灶进行姑息性放疗，且必须在入组前2周完成。
16. 研究开始前2天内接受过具有抗肿瘤作用的中药或具有免疫调节作用的药物（包括胸腺素、干扰素、白细胞介素，需要局部使用控制胸膜或腹水的药物除外）的受试者。
17. 研究开始前4周接受过辅助手术治疗、化疗（丝裂霉素和亚硝基脲6周）、靶向治疗、免疫抑制治疗的受试者，如皮质类固醇使用者；
18. 在研究开始前 12 周内接受过其他临床试验治疗的参与者。
19. 在研究开始前 6 个月内接受减毒活疫苗或计划在研究期间接受减毒活疫苗的参与者。
20. 研究开始前4周内接受过重大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术），或有严重未愈合伤口、溃疡或骨折的参与者。
21. 不受控制/无法纠正的代谢紊乱或其他非恶性器官疾病或全身性疾病或癌症继发反应，可能导致更高的医疗风险和/或生存评估的不确定性。
22. 对CNK-UT注射液成分过敏。
23. 参与者患有已知的精神或药物滥用疾病，这可能会影响他们遵守研究要求的能力。
24. 怀孕或哺乳期的女性，以及接受药物治疗后 1 年内计划生育的男性或女性参与者。
25. 研究者认为受试者不适合参加研究的其他情况。