Células CAR-T universais de duplo alvo NKG2D-NKp44 em tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. De 18 a 70 anos (incluindo 18 e 70 anos), masculino ou feminino;
2. Os participantes com tumor sólido avançado diagnosticado por histologia ou citologia (ou pacientes com carcinoma hepatocelular diagnosticado clinicamente) apresentam recorrência ou progressão da doença após tratamento de primeira ou segunda linha (com metástase não excluída). O regime padrão existente falhou ou não pode ser tolerado, ou os pesquisadores acreditam que os participantes não são adequados para o tratamento padrão por razões médicas (o estágio de escalonamento de dose não se limita aos tipos de tumores, incluindo, entre outros, carcinoma hepatocelular avançado , câncer colorretal avançado, colangiocarcinoma avançado, carcinoma de células renais avançado, câncer de mama triplo negativo avançado, melanoma, sarcoma etc. Os estágios de expansão das indicações incluem carcinoma hepatocelular avançado, câncer colorretal avançado, colangiocarcinoma avançado, carcinoma de células renais avançado, câncer de mama triplo negativo avançado, melanoma, sarcoma).
3. De acordo com o RECIST 1.1, existe pelo menos uma lesão-alvo mensurável, ou uma lesão mensurável com progressão definida após tratamento local (baseado no padrão RECIST v1.1);
4. pontuação de estado físico ECOG 0 ou 1;
5. Expectativa de vida estimada > 12 semanas;

6. A função adequada dos órgãos e da medula óssea e o valor do teste de laboratório atendem aos seguintes requisitos dentro de 7 dias antes da inscrição, conforme segue:

   Exame de sangue de rotina: Contagem absoluta de neutrófilos (CAN)≥1,0×10^9/L; Contagem de plaquetas ≥75×10^9/L; Hemoglobina≥9,0 g/dL; Função hepática：Bilirrubina total≤3×LSN; Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT)≤5×ULN; Albumina sérica≥28 g/L; Função renal: Creatinina sérica≤1,5 × LSN, ou Taxa de depuração de creatinina (CCR)≥60 mL/min (fórmula de Cockroft-Gault); Função de coagulação: Razão normalizada internacional (INR)≤1,5 × LSN.

7. Todas as respostas tóxicas originárias de radioterapia, quimioterapia ou outros tratamentos anteriores (ocorrendo dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas de terapia com drogas antitumorais [incluindo, entre outros, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia, fitoterapia chinesa]) voltaram a NCI CTCAEV5.0 Grau≤1 (exceto para queda de cabelo);
8. Acesso venoso suficiente para infusão intravenosa ou coleta de sangue venoso;
9. As participantes do sexo feminino em idade reprodutiva devem passar por um teste de gravidez de soro ou urina antes da inscrição, e os resultados devem ser negativos, e concordar em tomar medidas aceitáveis ​​para minimizar a possibilidade de gravidez durante o estudo; Para participantes do sexo feminino em idade reprodutiva ou participantes do sexo masculino cujos parceiros sexuais são mulheres em idade reprodutiva, medidas contraceptivas eficazes devem ser tomadas durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose da infusão de células do estudo.
10. os participantes participam voluntariamente do ensaio clínico; Entenda e conheça este estudo, assine um termo de consentimento informado e esteja disposto a seguir todos os procedimentos experimentais.

Critério de exclusão:

1. Sofrendo de outros tumores malignos ou diagnosticados dentro de 5 anos antes da inscrição, excluindo carcinoma basocelular radical da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer de tireóide, câncer de mama (carcinoma ductal in situ) e/ou ressecção radical de carcinoma in situ.
2. Participantes com histórico de transplante de órgãos;
3. Participantes com metástase sintomática do sistema nervoso central (SNC) confirmada por imagem ou exame patológico e clinicamente instáveis ​​por pelo menos 14 dias antes da randomização que requerem tratamento com esteroides.
4. Presença de hemorragia varicosa gastroesofágica causada por hipertensão portal nos últimos 3 meses; evidência de hipertensão portal, avaliada pelos pesquisadores como de alto risco de sangramento.
5. Presença de qualquer sangramento com risco de vida ocorrido nos últimos 3 meses, incluindo a necessidade de transfusão de sangue, cirurgia ou tratamento local e tratamento medicamentoso contínuo.
6. Presença de eventos de tromboembolismo arterial e venoso nos últimos 6 meses, incluindo infarto do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório, embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou qualquer outro histórico grave de tromboembolismo. Exceto para porta de infusão intravenosa implantável ou trombose derivada de cateter, ou trombose venosa superficial, estabilidade do trombo após terapia anticoagulante de rotina. Permitir o uso profilático de pequenas doses de heparina de baixo peso molecular (como enoxaparina 40 mg/dia).
7. Tendência grave de sangramento ou disfunção da coagulação, ou sob terapia trombolítica.
8. Hipertensão incontrolável, pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg após tratamento médico otimizado, história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
9. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (Classe II-IV da New York Heart Association). Arritmia sintomática ou mal controlada. História de síndrome do QT longo congênito ou QTc corrigido > 500ms durante a triagem (calculado pelo método de Fridericia).
10. Participantes com doenças pulmonares, como histórico de fibrose pulmonar, pneumonia intersticial, pneumoconiose, pneumonia relacionada a drogas, comprometimento grave da função pulmonar e Participantes com COVID-19 e danos graves à função pulmonar causados ​​por infecção viral.
11. Tuberculose pulmonar ativa (TB), que está recebendo tratamento antituberculose ou recebeu tratamento antituberculose no período de 1 ano antes da inscrição; infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), infecção conhecida por sífilis.
12. Infecções graves ativas ou mal controladas clinicamente. Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização devido a infecção, bacteremia ou complicações de pneumonia grave.
13. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento sistêmico (como o uso de medicamentos para alívio da doença, corticosteroides ou imunossupressores) ocorreram nos 2 anos anteriores ao início do estudo. Permitir o uso de terapias alternativas (como tiroxina, insulina ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou hipofisária), com história conhecida de imunodeficiência primária. Pacientes com apenas anticorpos autoimunes positivos precisam confirmar a presença de doenças autoimunes com base no julgamento do investigador.
14. Participantes que receberam tratamento local para tumores avançados dentro de 4 semanas antes do início do estudo.
15. Participantes que receberam terapia de radiação dentro de 4 semanas antes do início do estudo. Para participantes que recebem radioterapia 4 semanas antes da primeira administração, todas as seguintes condições devem ser atendidas antes da inscrição: sem respostas tóxicas relacionadas à radioterapia, sem necessidade de tomar glicocorticóides, excluindo pneumonia por radiação, hepatite por radiação e enterite por radiação; radioterapia paliativa para lesão de metástase óssea é permitida, que deve ser concluída 2 semanas antes da inscrição.
16. Participantes que receberam medicina tradicional chinesa com efeitos antitumorais ou medicamentos com efeitos imunomoduladores (incluindo timosina, interferon, interleucina, exceto medicamentos que precisam ser usados ​​localmente para controlar pleural ou ascite) até 2 antes do início do estudo.
17. Participantes que receberam terapia cirúrgica adjuvante, quimioterapia (6 semanas para mitomicina e nitrosourea), terapia direcionada e terapia imunossupressora 4 semanas antes do início do estudo, como usuários de corticosteroides;
18. Participantes que receberam tratamento de outros ensaios clínicos nas 12 semanas anteriores ao início do estudo.
19. Participantes que receberam vacinas vivas atenuadas dentro de 6 meses antes do início do estudo ou planejam recebê-las durante o período do estudo.
20. Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (craniotomia, toracotomia ou laparotomia) dentro de 4 semanas antes do início do estudo, ou têm feridas graves não cicatrizadas, úlceras ou fraturas.
21. Distúrbios metabólicos não controlados/incorrigíveis ou outras doenças orgânicas não malignas ou doenças sistêmicas ou reações secundárias ao câncer, que podem levar a maior risco médico e/ou incerteza nas avaliações de sobrevida.
22. Alérgico a componentes da injeção de CNK-UT.
23. Os participantes sofrem de distúrbios mentais ou de abuso de substâncias conhecidos, o que pode interferir em sua capacidade de cumprir os requisitos da pesquisa.
24. Mulheres grávidas ou amamentando, bem como participantes do sexo masculino ou feminino que planejaram o parto dentro de 1 ano após receberem a medicação.
25. Outras situações em que o participante é identificado pelo investigador como inadequado para participar do estudo.