Univerzální dvoucílové buňky NKG2D-NKp44 CAR-T u pokročilých pevných nádorů

Kritéria pro zařazení:

1. Ve věku 18 až 70 let (včetně 18 a 70 let), muž nebo žena;
2. Účastníci s pokročilým solidním nádorem diagnostikovaným histologicky nebo cytologií (nebo pacienti s klinicky diagnostikovaným hepatocelulárním karcinomem) mají recidivu nebo progresi onemocnění po léčbě první nebo druhé linie (s metastázami nevylučují). Buď stávající standardní režim selhal nebo jej nelze tolerovat, nebo se výzkumníci domnívají, že účastníci nejsou vhodní pro standardní léčbu ze zdravotních důvodů (Stadium eskalace dávky není omezeno na typy nádorů, včetně, ale bez omezení na pokročilý hepatocelulární karcinom , pokročilý kolorektální karcinom, pokročilý cholangiokarcinom, pokročilý renální buněčný karcinom, pokročilý triple negativní karcinom prsu, melanom, sarkom atd. Indikační expanzní stadia zahrnují pokročilý hepatocelulární karcinom, pokročilý kolorektální karcinom, pokročilý cholangiokarcinom, pokročilý renální karcinom, pokročilý triple negativní karcinom prsu, melanom, sarkom).
3. Podle RECIST 1.1 existuje alespoň jedna měřitelná cílová léze nebo měřitelná léze s jednoznačnou progresí po lokální léčbě (na základě standardu RECIST v1.1);
4. skóre fyzického stavu ECOG 0 nebo 1;
5. Odhadovaná délka života > 12 týdnů;

6. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně a hodnota laboratorního testu splňují následující požadavky do 7 dnů před zařazením:

   Rutinní krevní test: Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,0×10^9/l; počet krevních destiček ≥75×10^9/l; hemoglobin > 9,0 g/dl; Jaterní funkce：Celkový bilirubin≤3×ULN; aspartátaminotransferáza (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT)≤5×ULN; sérový albumin > 28 g/l; Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, nebo rychlost clearance kreatininu (CCR)≥60 ml/min (Cockroft-Gaultův vzorec); Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)≤1,5×ULN.

7. Všechny toxické reakce pocházející z předchozí radioterapie, chemoterapie nebo jiné léčby (vyskytující se během 4 týdnů nebo 5 poločasů protinádorové léčby [včetně, ale bez omezení na ně, chemoterapie, cílené terapie, imunoterapie, čínské bylinné medicíny]) se vrátily do NCI CTCAEV5.0 stupeň≤1 (kromě vypadávání vlasů);
8. Dostatečný žilní přístup pro intravenózní infuzi nebo odběr žilní krve;
9. Účastnice ve fertilním věku musí před zařazením podstoupit těhotenský test v séru nebo moči a výsledky musí být negativní a souhlasit s přijetím přijatelných opatření k minimalizaci možnosti otěhotnění během studie; U účastnic v plodném věku nebo mužských účastníků, jejichž sexuálními partnery jsou ženy v plodném věku, by měla být během studie a po dobu nejméně 6 měsíců po poslední dávce infuze studijních buněk přijata účinná antikoncepční opatření.
10. účastníci se dobrovolně účastní klinického hodnocení; Porozumět a znát tuto studii, podepsat informovaný souhlas a být ochoten dodržovat všechny experimentální postupy.

Kritéria vyloučení:

1. Trpící jinými zhoubnými nádory nebo diagnostikovanými do 5 let před zařazením do studie, s výjimkou radikálního kožního bazocelulárního karcinomu, kožního spinocelulárního karcinomu, karcinomu štítné žlázy, karcinomu prsu (duktální karcinom in situ) a/nebo radikální resekce karcinomu in situ.
2. Účastníci s historií transplantace orgánů;
3. Účastníci se symptomatickými metastázami do centrálního nervového systému (CNS) potvrzenými zobrazením nebo patologickým vyšetřením a klinicky nestabilními po dobu nejméně 14 dnů před randomizací, kteří vyžadují léčbu steroidy.
4. Přítomnost gastroezofageálního varixového krvácení způsobeného portální hypertenzí v posledních 3 měsících; důkazy portální hypertenze, které výzkumníci vyhodnotili jako mající vysoké riziko krvácení.
5. V posledních 3 měsících se objevilo jakékoli život ohrožující krvácení, včetně nutnosti krevní transfuze, chirurgického zákroku nebo lokální léčby a kontinuální medikamentózní léčby.
6. Přítomnost arteriálních a venózních tromboembolických příhod za posledních 6 měsíců, včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, cerebrovaskulární příhody nebo tranzitorní ischemické ataky, plicní embolie, hluboké žilní trombózy nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické anamnézy. S výjimkou implantabilního intravenózního infuzního portu nebo trombózy odvozené z katétru nebo povrchové žilní trombózy stabilita trombu po rutinní antikoagulační léčbě. Umožněte profylaktické použití malých dávek nízkomolekulárního heparinu (jako je enoxaparin 40 mg/den).
7. Závažná tendence ke krvácení nebo koagulační dysfunkce nebo podstoupení trombolytické léčby.
8. Nekontrolovatelná hypertenze, systolický krevní tlak >160 mmHg nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg po optimální lékařské léčbě, anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.
9. Symptomatické městnavé srdeční selhání (třída II-IV New York Heart Association). Symptomatická nebo špatně kontrolovaná arytmie. Anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT nebo korigovaného QTc > 500 ms během screeningu (vypočteno metodou Fridericia).
10. Účastníci s plicními chorobami, jako je plicní fibróza v anamnéze, intersticiální pneumonie, pneumokonióza, pneumonie související s drogami, závažné poškození plicních funkcí a účastníci s COVID-19 a závažným poškozením plicních funkcí způsobeným virovou infekcí.
11. aktivní plicní tuberkulóza (TB), která je léčena antituberkulózou nebo byla léčena antituberkulózou během 1 roku před zařazením; infekce virem lidské imunodeficience (HIV), známá infekce syfilis.
12. Závažné infekce, které jsou aktivní nebo špatně klinicky kontrolované. Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studie, včetně, ale bez omezení, hospitalizace kvůli infekci, bakteriémii nebo komplikacím těžké pneumonie.
13. Během 2 let před zahájením studie se vyskytla aktivní autoimunitní onemocnění, která vyžadují systémovou léčbu (jako je použití léků zmírňujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Umožnění použití alternativních terapií (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se známou anamnézou primární imunodeficience. Pacienti s pouze pozitivními autoimunitními protilátkami potřebují potvrdit přítomnost autoimunitních onemocnění na základě úsudku zkoušejícího.
14. Účastníci, kteří dostali lokální léčbu pokročilých nádorů během 4 týdnů před zahájením studie.
15. Účastníci, kteří podstoupili radiační terapii během 4 týdnů před zahájením studie. U účastníků, kteří dostanou radiační terapii 4 týdny před prvním podáním, musí být před zařazením splněny všechny následující podmínky: žádné toxické reakce související s radiační terapií, není třeba užívat glukokortikoidy, s výjimkou radiační pneumonie, radiační hepatitidy a radiační enteritidy; je povolena paliativní radioterapie pro léze kostních metastáz, která musí být dokončena 2 týdny před zařazením.
16. Účastníci, kteří dostali tradiční čínskou medicínu s protinádorovými účinky nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou léků, které je nutné použít lokálně ke kontrole pleurální nebo ascites) do 2 před zahájením studie.
17. Účastníci, kteří podstoupili adjuvantní chirurgickou terapii, chemoterapii (6 týdnů pro mitomycin a nitrosomočovinu), cílenou terapii a imunosupresivní terapii 4 týdny před zahájením studie, jako jsou uživatelé kortikosteroidů;
18. Účastníci, kteří podstoupili léčbu z jiných klinických studií během 12 týdnů před zahájením studie.
19. Účastníci, kteří dostanou atenuované živé vakcíny během 6 měsíců před zahájením studie nebo plánují je dostat během období studie.
20. Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok (kraniotomii, torakotomii nebo laparotomii) během 4 týdnů před zahájením studie nebo mají těžké nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny.
21. Nekontrolované/nenapravitelné metabolické poruchy nebo jiná nezhoubná orgánová onemocnění nebo systémová onemocnění nebo sekundární reakce na rakovinu, které mohou vést k vyššímu zdravotnímu riziku a/nebo nejistotě při hodnocení přežití.
22. Alergický na složky injekce CNK-UT.
23. Účastníci trpí známými duševními poruchami nebo poruchami spojenými se zneužíváním návykových látek, které mohou narušovat jejich schopnost vyhovět požadavkům výzkumu.
24. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, stejně jako účastníci mužského nebo ženského pohlaví, kteří plánovali porod do 1 roku po podání léků.
25. Jiné situace, kdy je účastník identifikován zkoušejícím jako nevhodný pro účast ve studii.