Células universales CAR-T NKG2D-NKp44 de doble diana en tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. De 18 a 70 años (incluidos 18 y 70 años), hombre o mujer;
2. Los participantes con tumor sólido avanzado diagnosticado por histología o citología (o pacientes con carcinoma hepatocelular diagnosticado clínicamente) tienen recurrencia o progresión de la enfermedad después del tratamiento de primera o segunda línea (sin excluir la metástasis). El régimen estándar existente ha fallado o no se puede tolerar, o los investigadores creen que los participantes no son aptos para el tratamiento estándar por razones médicas (la etapa de aumento de la dosis no se limita a los tipos de tumores, incluidos, entre otros, el carcinoma hepatocelular avanzado). , cáncer colorrectal avanzado, colangiocarcinoma avanzado, carcinoma de células renales avanzado, cáncer de mama triple negativo avanzado, melanoma, sarcoma, etc. Las etapas de expansión de indicaciones incluyen carcinoma hepatocelular avanzado, cáncer colorrectal avanzado, colangiocarcinoma avanzado, carcinoma de células renales avanzado, cáncer de mama triple negativo avanzado, melanoma, sarcoma).
3. Según RECIST 1.1, hay al menos una lesión diana medible o una lesión medible con progresión definitiva después del tratamiento local (basado en el estándar RECIST v1.1);
4. puntuación de estado físico ECOG 0 o 1;
5. Esperanza de vida estimada > 12 semanas;

6. Función adecuada de órganos y médula ósea, y el valor de la prueba de laboratorio cumple con los siguientes requisitos dentro de los 7 días antes de la inscripción, de la siguiente manera:

   Análisis de rutina en sangre: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,0 ​​× 10^9/L; Recuento de plaquetas ≥75×10^9/L; Hemoglobina≥9,0 g/dL; Función hepática: bilirrubina total≤3×ULN; Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT)≤5×ULN; Albúmina sérica≥28 g/L; Función renal: creatinina sérica≤1,5×LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina (CCR) ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockroft-Gault); Función de coagulación: Razón internacional normalizada (INR)≤1.5×ULN.

7. Todas las respuestas tóxicas originadas por radioterapia, quimioterapia u otros tratamientos previos (que ocurren dentro de las 4 semanas o 5 semividas de la terapia con medicamentos antitumorales [incluyendo, entre otros, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, hierbas medicinales chinas]) han regresado a NCI CTCAEV5.0 Grade≤1 (excepto para la pérdida de cabello);
8. Acceso venoso suficiente para infusión intravenosa o extracción de sangre venosa;
9. Las participantes femeninas en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo en suero u orina antes de la inscripción, y los resultados deben ser negativos, y aceptar tomar medidas aceptables para minimizar la posibilidad de embarazo durante el ensayo; En el caso de las participantes femeninas en edad fértil o los participantes masculinos cuyas parejas sexuales sean mujeres en edad fértil, se deben tomar medidas anticonceptivas eficaces durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de la infusión de células del estudio.
10. los participantes participan voluntariamente en un ensayo clínico; Comprender y conocer este estudio, firmar un formulario de consentimiento informado y estar dispuesto a seguir todos los procedimientos experimentales.

Criterio de exclusión:

1. Padecer de otros tumores malignos o diagnosticados dentro de los 5 años antes de la inscripción, excluyendo carcinoma basocelular de piel radical, carcinoma de células escamosas de piel, cáncer de tiroides, cáncer de mama (carcinoma ductal in situ) y/o resección radical de carcinoma in situ.
2. Participantes con antecedentes de trasplante de órganos;
3. Participantes con metástasis sintomática en el sistema nervioso central (SNC) confirmada por imagen o examen patológico y clínicamente inestable durante al menos 14 días antes de la aleatorización que requieren tratamiento con esteroides.
4. Presencia de hemorragia por várices gastroesofágicas causada por hipertensión portal en los últimos 3 meses; evidencia de hipertensión portal, evaluada por los investigadores como de alto riesgo de sangrado.
5. Presencia de cualquier sangrado potencialmente mortal ocurrido en los últimos 3 meses, incluida la necesidad de transfusión de sangre, cirugía o tratamiento local y tratamiento farmacológico continuo.
6. Presencia de eventos de tromboembolismo arterial y venoso en los últimos 6 meses, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda o cualquier otro antecedente de tromboembolismo grave. Excepto por el puerto de infusión intravenosa implantable o la trombosis derivada del catéter, o la trombosis venosa superficial, la estabilidad del trombo después de la terapia anticoagulante de rutina. Permitir el uso profiláctico de pequeñas dosis de heparina de bajo peso molecular (como enoxaparina 40 mg/día).
7. Tendencia severa al sangrado o disfunción de la coagulación, o en tratamiento trombolítico.
8. Hipertensión no controlable, presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg tras tratamiento médico óptimo, antecedentes de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
9. Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (clase II-IV de la New York Heart Association). Arritmia sintomática o mal controlada. Antecedentes de síndrome de QT largo congénito o QTc corregido > 500ms durante el cribado (calculado por el método de Fridericia).
10. Participantes con enfermedades pulmonares, como antecedentes de fibrosis pulmonar, neumonía intersticial, neumoconiosis, neumonía relacionada con medicamentos, deterioro grave de la función pulmonar, y Participantes con COVID-19 y daño grave de la función pulmonar causado por una infección viral.
11. Tuberculosis pulmonar activa (TB), que está recibiendo tratamiento antituberculoso o ha recibido tratamiento antituberculoso dentro de 1 año antes de la inscripción; infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), infección por sífilis conocida.
12. Infecciones graves activas o mal controladas clínicamente. Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización debido a infección, bacteriemia o complicaciones de neumonía grave.
13. Se han producido enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento sistémico (como el uso de medicamentos para aliviar la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años anteriores al inicio del estudio. Permitir el uso de terapias alternativas (como tiroxina, insulina o corticoides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria), con antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria. Los pacientes con solo anticuerpos autoinmunes positivos deben confirmar la presencia de enfermedades autoinmunes según el criterio del investigador.
14. Participantes que hayan recibido tratamiento local para tumores avanzados dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio.
15. Participantes que hayan recibido radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio. Para los participantes que reciben radioterapia 4 semanas antes de la primera administración, se deben cumplir todas las condiciones siguientes antes de la inscripción: sin respuestas tóxicas relacionadas con la radioterapia, sin necesidad de tomar glucocorticoides, excepto neumonía por radiación, hepatitis por radiación y enteritis por radiación; Se permite la radioterapia paliativa para la lesión de metástasis óseas, que debe completarse 2 semanas antes de la inscripción.
16. Participantes que hayan recibido medicina tradicional china con efectos antitumorales o medicamentos con efectos inmunomoduladores (incluidos timosina, interferón, interleucina, excepto los medicamentos que deben usarse localmente para controlar la pleura o la ascitis) dentro de los 2 años anteriores al inicio del estudio.
17. Participantes que hayan recibido terapia quirúrgica adyuvante, quimioterapia (6 semanas para mitomicina y nitrosourea), terapia dirigida y terapia inmunosupresora 4 semanas antes del inicio del estudio, como usuarios de corticosteroides;
18. Participantes que hayan recibido tratamiento de otros ensayos clínicos dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del estudio.
19. Participantes que reciben vacunas vivas atenuadas dentro de los 6 meses anteriores al inicio del estudio o planean recibirlas durante el período del estudio.
20. Participantes que se hayan sometido a una cirugía mayor (craneotomía, toracotomía o laparotomía) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio, o que tengan heridas, úlceras o fracturas graves sin cicatrizar.
21. Trastornos metabólicos no controlados/no corregibles u otras enfermedades orgánicas no malignas o enfermedades sistémicas o reacciones secundarias al cáncer, que pueden conducir a un mayor riesgo médico y/o incertidumbre en las evaluaciones de supervivencia.
22. Alérgico a los componentes de la inyección de CNK-UT.
23. Los participantes padecen trastornos mentales o de abuso de sustancias conocidos, que pueden interferir con su capacidad para cumplir con los requisitos de la investigación.
24. Mujeres que están embarazadas o amamantando, así como participantes masculinos o femeninos que han planeado dar a luz dentro de 1 año después de recibir el medicamento.
25. Otras situaciones en las que el investigador identifique al participante como no apto para participar en el estudio.