Univerzális kettős célpontú NKG2D-NKp44 CAR-T sejtek előrehaladott szilárd daganatokban

Bevételi kritériumok:

1. 18 és 70 év közötti (beleértve a 18 és 70 éveseket is), férfi vagy nő;
2. A szövettani vagy citológiailag diagnosztizált előrehaladott szolid tumoros résztvevőknél (vagy klinikailag diagnosztizált hepatocelluláris karcinómában szenvedő betegeknél) az első vagy a második vonalbeli kezelést követően kiújulnak vagy a betegség progresszióját tapasztalják (áttét nem kizárt). Vagy a meglévő standard kezelés kudarcot vallott, vagy nem tolerálható, vagy a kutatók úgy vélik, hogy a résztvevők egészségügyi okokból nem alkalmasak a szokásos kezelésre (a dózisnövelési szakasz nem korlátozódik a daganatok típusaira, beleértve, de nem kizárólagosan az előrehaladott hepatocelluláris karcinómát , előrehaladott vastagbélrák, előrehaladott cholangiocarcinoma, előrehaladott vesesejtes karcinóma, előrehaladott hármas negatív emlőrák, melanoma, szarkóma stb. A javallatok expanziós szakaszai közé tartozik az előrehaladott hepatocelluláris karcinóma, előrehaladott vastagbélrák, előrehaladott cholangiocarcinoma, előrehaladott vesesejtes karcinóma, előrehaladott hármas negatív emlőrák, melanoma, szarkóma).
3. A RECIST 1.1 szerint legalább egy mérhető céllézió, vagy egy mérhető elváltozás határozott progresszióval a helyi kezelés után (a RECIST v1.1 szabvány alapján);
4. ECOG fizikai állapot pontszám 0 vagy 1;
5. Becsült élettartam > 12 hét;

6. Megfelelő szerv- és csontvelő-működés, valamint a laboratóriumi vizsgálati érték a beiratkozás előtti 7 napon belül megfelel az alábbi követelményeknek, az alábbiak szerint:

   Rutin vérvizsgálat: Abszolút neutrofilszám (ANC)≥1,0×10^9/L; Thrombocytaszám ≥75×10^9/L; Hemoglobin ≥9,0 g/dl; Májfunkció: Összbilirubin≤3 × ULN; aszpartát-aminotranszferáz (AST) vagy alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤5 × ULN; Szérum albumin ≥28 g/l; Vesefunkció: szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN, vagy kreatinin-clearance rate (CCR) ≥60 ml/perc (Cockroft-Gault képlet); Alvadási funkció: Nemzetközi normalizált arány (INR)≤1,5×ULN.

7. A korábbi sugárkezelésből, kemoterápiából vagy egyéb kezelésekből származó összes toxikus válasz (amelyek a daganatellenes gyógyszeres kezelés 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül jelentkeznek [beleértve, de nem kizárólagosan a kemoterápiát, a célzott terápiát, az immunterápiát, a kínai gyógynövényeket]) visszatértek NCI CTCAEV5.0 Grade≤1 (kivéve a hajhullást);
8. Elegendő vénás hozzáférés intravénás infúzióhoz vagy vénás vérvételhez;
9. A fogamzóképes korú női résztvevőknek a beiratkozás előtt szérum vagy vizelet terhességi tesztet kell alávetni, és az eredménynek negatívnak kell lennie, és vállalniuk kell a terhesség lehetőségének minimalizálása érdekében elfogadható intézkedéseket a vizsgálat során; Fogamzóképes korú női résztvevők vagy férfi résztvevők, akiknek szexuális partnerei fogamzóképes korú nők, hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni a vizsgálat során és legalább 6 hónapig a vizsgálati sejtinfúzió utolsó adagját követően.
10. a résztvevők önkéntesen részt vesznek a klinikai vizsgálatban; Értse és ismerje meg ezt a tanulmányt, írjon alá egy tájékozott beleegyezési űrlapot, és legyen hajlandó minden kísérleti eljárást követni.

Kizárási kritériumok:

1. Más rosszindulatú daganatban szenved, vagy a felvételt megelőző 5 éven belül diagnosztizáltak, kivéve a radikális bőr bazálissejtes karcinómát, a bőrlaphámrákot, a pajzsmirigyrákot, az emlőrákot (in situ duktális karcinóma) és/vagy a carcinoma in situ radikális reszekcióját.
2. Szervátültetésen átesett résztvevők;
3. Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban képalkotó vagy patológiai vizsgálattal igazolt, és a randomizálás előtt legalább 14 napig klinikailag instabil, szteroid kezelést igénylő résztvevők.
4. Portális hipertónia okozta gastrooesophagealis varicealis vérzés jelenléte az elmúlt 3 hónapban; portális hipertónia bizonyítéka, amelyet a kutatók úgy értékeltek, hogy magas a vérzés kockázata.
5. Bármilyen életveszélyes vérzés előfordult az elmúlt 3 hónapban, beleértve a vérátömlesztést, műtétet vagy helyi kezelést, valamint a folyamatos gyógyszeres kezelést.
6. Artériás és vénás thromboemboliás események az elmúlt 6 hónapban, beleértve a szívinfarktust, instabil anginát, agyi érkatasztrófát vagy tranziens ischaemiás rohamot, tüdőembóliát, mélyvénás trombózist vagy bármilyen más súlyos tromboembóliát az anamnézisben. Kivéve a beültethető intravénás infúziós port vagy a katéterből származó trombózist, vagy a felületes vénás trombózist, a trombus stabilitása a rutin antikoaguláns terápia után. Engedélyezze kis dózisú kis molekulatömegű heparin profilaktikus használatát (például enoxaparin 40 mg/nap).
7. Súlyos vérzési hajlam vagy véralvadási diszfunkció, vagy trombolitikus kezelés alatt áll.
8. Kontrollálhatatlan magas vérnyomás, szisztolés vérnyomás >160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás >100 Hgmm optimális orvosi kezelés után, hipertóniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia a kórelőzményében.
9. Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association II-IV. osztály). Tünetekkel járó vagy rosszul kontrollált aritmia. Veleszületett hosszú QT-szindróma vagy korrigált QTc > 500ms a szűrés során (Fridericia módszerrel számítva).
10. Tüdőbetegségben, például tüdőfibrózisban, intersticiális tüdőgyulladásban, pneumokoniózisban, gyógyszerrel összefüggő tüdőgyulladásban, súlyos tüdőfunkciós károsodásban szenvedő résztvevők, valamint COVID-19-ben és vírusfertőzés által okozott súlyos tüdőfunkciós károsodásban szenvedő résztvevők.
11. Aktív tüdőtuberkulózis (TB), aki tuberkulózis elleni kezelésben részesül, vagy a beiratkozást megelőző 1 éven belül tuberkulózis elleni kezelésben részesült; humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés, ismert szifilisz fertőzés.
12. Aktív vagy klinikailag rosszul kontrollált súlyos fertőzések. Súlyos fertőzés a vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakteremia vagy súlyos tüdőgyulladás szövődményei miatti kórházi kezelést.
13. A vizsgálat megkezdése előtt 2 éven belül olyan aktív autoimmun betegségek fordultak elő, amelyek szisztémás kezelést igényelnek (például betegségcsillapító gyógyszerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszánsok alkalmazása). Alternatív terápiák (például tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroidok mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) alkalmazásának lehetővé tétele, ha az anamnézisben primer immunhiány szerepel. A csak pozitív autoimmun antitestekkel rendelkező betegeknek a vizsgáló megítélése alapján meg kell erősíteniük az autoimmun betegségek jelenlétét.
14. Azok a résztvevők, akik helyi kezelésben részesültek előrehaladott daganatok miatt a vizsgálat megkezdése előtti 4 héten belül.
15. Azok a résztvevők, akik a vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül sugárterápiában részesültek. Azon résztvevők esetében, akik az első beadás előtt 4 héttel sugárkezelésben részesülnek, az alábbi feltételek mindegyikének teljesülnie kell a beiratkozás előtt: nincs sugárterápiával kapcsolatos toxikus válasz, nem kell glükokortikoidokat szedni, kivéve a sugárgyulladást, a sugárfertőzést és a sugárbélgyulladást; A csontmetasztázisos elváltozás palliatív sugárkezelése megengedett, amelyet 2 héttel a felvétel előtt kell elvégezni.
16. Azok a résztvevők, akik a vizsgálat megkezdése előtt 2 napon belül daganatellenes hatású hagyományos kínai orvoslásban vagy immunmoduláló hatású gyógyszerekben részesültek (beleértve a timozint, interferont, interleukint, kivéve azokat a gyógyszereket, amelyeket lokálisan kell alkalmazni a pleurális vagy ascites kezelésére).
17. A vizsgálat megkezdése előtt 4 héttel adjuváns sebészeti terápiát, kemoterápiát (6 hét a mitomicin és nitrozourea esetében), célzott terápiát és immunszuppresszív terápiát kapó résztvevők, például kortikoszteroid-használók;
18. Azok a résztvevők, akik a vizsgálat megkezdése előtt 12 héten belül más klinikai vizsgálatokban részesültek kezelésben.
19. Azok a résztvevők, akik legyengített élő vakcinát kapnak a vizsgálat megkezdése előtt 6 hónapon belül, vagy a vizsgálati időszak alatt tervezik beadásukat.
20. Azok a résztvevők, akiken a vizsgálat megkezdése előtt 4 héten belül nagy műtéten (koponya-, mellkasi vagy laparotómia) esett át, vagy akiknek súlyos be nem gyógyult sebük, fekélyük vagy törésük van.
21. Kontrollálatlan/nem korrigálható anyagcsere-rendellenességek vagy egyéb nem rosszindulatú szervi betegségek vagy szisztémás betegségek vagy másodlagos rákos reakciók, amelyek magasabb egészségügyi kockázathoz és/vagy a túlélési értékelések bizonytalanságához vezethetnek.
22. Allergiás a CNK-UT injekció összetevőire.
23. A résztvevők ismert mentális vagy kábítószer-visszaélési zavarokban szenvednek, ami akadályozhatja a kutatási követelmények teljesítésének képességét.
24. Terhes vagy szoptató nők, valamint olyan férfi vagy női résztvevők, akik a gyógyszeres kezelést követő 1 éven belül szülést terveznek.
25. Egyéb helyzetek, amikor a résztvevőt a vizsgáló alkalmatlannak találja a vizsgálatban való részvételre.