Universelle NKG2D-NKp44 CAR-T-celler med to mål i avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. I alderen 18 til 70 år (inkludert 18 og 70 år), mann eller kvinne;
2. Deltakere med avansert solid tumor diagnostisert ved histologi eller cytologi (eller pasienter med klinisk diagnostisert hepatocellulært karsinom) har residiv eller sykdomsprogresjon etter første- eller andrelinjebehandling (med metastaser ikke utelukket). Enten har det eksisterende standardregimet mislyktes eller kan ikke tolereres, eller forskerne mener at deltakerne ikke er egnet for standardbehandling av medisinske årsaker (Dose-eskaleringsstadiet er ikke begrenset til typene svulster, inkludert men ikke begrenset til avansert hepatocellulært karsinom , avansert kolorektal kreft, avansert kolangiokarsinom, avansert nyrecellekarsinom, avansert trippel negativ brystkreft, melanom, sarkom etc. Indikasjonsutvidelsesstadiene inkluderer avansert hepatocellulært karsinom, avansert kolorektal kreft, avansert kolangiokarsinom, avansert nyrecellekarsinom, avansert trippel negativ brystkreft, melanom, sarkom).
3. I henhold til RECIST 1.1 er det minst én målbar mållesjon, eller en målbar lesjon med sikker progresjon etter lokal behandling (basert på RECIST v1.1 standard);
4. ECOG fysisk status score 0 eller 1;
5. Estimert forventet levealder > 12 uker;

6. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon, og laboratorietestverdien oppfyller følgende krav innen 7 dager før påmelding, som følger:

   Blod rutinetest: Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,0×10^9/L; Blodplateantall ≥75×10^9/L; Hemoglobin≥9,0 g/dL; Leverfunksjon:Total bilirubin≤3×ULN; Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT)≤5×ULN; Serumalbumin ≥28 g/L; Nyrefunksjon: Serumkreatinin≤1,5×ULN, eller kreatininclearance rate (CCR)≥60 ml/min (Cockroft-Gault-formel); Koagulasjonsfunksjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR)≤1,5×ULN.

7. Alle toksiske responser som stammer fra tidligere strålebehandling, kjemoterapi eller andre behandlinger (oppstår innen 4 uker eller 5 halveringstider av antitumormedisinbehandling [inkludert, men ikke begrenset til kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi, kinesisk urtemedisin]) har returnert til NCI CTCAEV5.0 Grade≤1 (unntatt for hårtap);
8. Tilstrekkelig venøs tilgang for intravenøs infusjon eller venøs blodinnsamling;
9. Kvinnelige deltakere i fertil alder må gjennomgå en serum- eller uringraviditetstest før påmelding, og resultatene må være negative, og samtykke i å ta akseptable tiltak for å minimere muligheten for graviditet under forsøket; For kvinnelige deltakere i fertil alder eller mannlige deltakere hvis seksuelle partnere er kvinner i fertil alder, bør effektive prevensjonstiltak tas under studien og i minst 6 måneder etter siste dose av studiecelleinfusjonen.
10. deltakere deltar frivillig i kliniske forsøk; Forstå og kjenn denne studien, signer et informert samtykkeskjema, og vær villig til å følge alle eksperimentelle prosedyrer.

Ekskluderingskriterier:

1. Lider av andre ondartede svulster eller diagnostisert innen 5 år før innmelding, unntatt radikal hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom i huden, skjoldbruskkjertelkreft, brystkreft (ductal carcinoma in situ) og/eller radikal reseksjon av karsinom in situ.
2. Deltakere med en historie med organtransplantasjon;
3. Deltakere med symptomatisk metastaser i sentralnervesystemet (CNS) bekreftet ved bildediagnostikk eller patologisk undersøkelse og klinisk ustabile i minst 14 dager før randomisering som krever steroidbehandling.
4. Tilstedeværelse av gastroøsofageal varicealblødning forårsaket av portalhypertensjon de siste 3 månedene; bevis på portalhypertensjon, vurdert av forskere til å ha høy risiko for blødning.
5. Tilstedeværelse av livstruende blødninger har oppstått i løpet av de siste 3 månedene, inkludert behov for blodoverføring, kirurgi eller lokal behandling, og kontinuerlig medikamentell behandling.
6. Tilstedeværelse av arterielle og venøse tromboemboliske hendelser de siste 6 månedene, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk angrep, lungeemboli, dyp venetrombose eller annen alvorlig tromboembolihistorie. Bortsett fra implanterbar intravenøs infusjonsport eller kateteravledet trombose, eller overfladisk venetrombose, trombosestabilitet etter rutinemessig antikoagulantbehandling. Tillat profylaktisk bruk av små doser lavmolekylært heparin (som enoksaparin 40 mg/dag).
7. Alvorlig blødningstendens eller koagulasjonsdysfunksjon, eller gjennomgår trombolytisk behandling.
8. Ukontrollerbar hypertensjon, systolisk blodtrykk >160 mmHg eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg etter optimal medisinsk behandling, historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
9. Symptomatisk kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association klasse II-IV). Symptomatisk eller dårlig kontrollert arytmi. Anamnese med medfødt langt QT-syndrom eller korrigert QTc > 500ms under screening (beregnet ved Fridericia-metoden).
10. Deltakere med lungesykdommer som lungefibrosehistorie, interstitiell lungebetennelse, pneumokoniose, medikamentrelatert lungebetennelse, alvorlig lungefunksjonssvikt og deltakere med COVID-19 og alvorlig lungefunksjonsskade forårsaket av virusinfeksjon.
11. Aktiv lungetuberkulose (TB), som får anti-tuberkulosebehandling eller har mottatt anti-tuberkulosebehandling innen 1 år før innmelding; humant immunsviktvirus (HIV) infeksjon, kjent syfilisinfeksjon.
12. Alvorlige infeksjoner som er aktive eller dårlig kontrollert klinisk. Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studien, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse på grunn av infeksjon, bakteriemi eller komplikasjoner av alvorlig lungebetennelse.
13. Aktive autoimmune sykdommer som krever systemisk behandling (som bruk av sykdomslindrende legemidler, kortikosteroider eller immundempende midler) har oppstått innen 2 år før oppstart av studien. Tillater bruk av alternative terapier (som tyroksin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofysesvikt), med en kjent historie med primær immunsvikt. Pasienter med bare positive autoimmune antistoffer må bekrefte tilstedeværelsen av autoimmune sykdommer basert på etterforskerens vurdering.
14. Deltakere som har mottatt lokal behandling for avanserte svulster innen 4 uker før oppstart av studien.
15. Deltakere som har mottatt strålebehandling innen 4 uker før oppstart av studien. For deltakere som mottar strålebehandling 4 uker før første administrasjon, må alle følgende betingelser være oppfylt før påmelding: ingen toksiske responser relatert til strålebehandling, ingen behov for å ta glukokortikoider, unntatt strålingslungebetennelse, strålingshepatitt og stråleenteritt; palliativ strålebehandling for benmetastaser lesjon er tillatt, som må gjennomføres 2 uker før innskrivning.
16. Deltakere som har mottatt tradisjonell kinesisk medisin med antitumoreffekter eller medikamenter med immunmodulerende effekter (inkludert tymosin, interferon, interleukin, bortsett fra legemidler som må brukes lokalt for å kontrollere pleura eller ascites) innen 2 før oppstart av studien.
17. Deltakere som har mottatt adjuvant kirurgisk terapi, kjemoterapi (6 uker for mitomycin og nitrosourea), målrettet terapi og immunsuppressiv terapi 4 uker før oppstart av studien, for eksempel kortikosteroidbrukere;
18. Deltakere som har mottatt behandling fra andre kliniske studier innen 12 uker før oppstart av studien.
19. Deltakere som mottar svekkede levende vaksiner innen 6 måneder før studiestart eller planlegger å motta dem i løpet av studieperioden.
20. Deltakere som har gjennomgått større kirurgi (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før oppstart av studien, eller har alvorlige uhelte sår, sår eller brudd.
21. Ukontrollerte/ukorrigerbare metabolske forstyrrelser eller andre ikke-maligne organsykdommer eller systemiske sykdommer eller sekundære reaksjoner på kreft, som kan føre til høyere medisinsk risiko og/eller usikkerhet i overlevelsesvurderinger.
22. Allergisk mot komponenter av CNK-UT-injeksjon.
23. Deltakerne lider av kjente psykiske lidelser eller ruslidelser, som kan forstyrre deres evne til å etterleve forskningskrav.
24. Kvinner som er gravide eller ammer, samt mannlige eller kvinnelige deltakere som har planlagt fødsel innen 1 år etter at de har fått medisiner.
25. Andre situasjoner som deltakeren er identifisert av etterforskeren som uegnet til å delta i studien.