Универсальные двойные мишени NKG2D-NKp44 CAR-T-клетки в поздних солидных опухолях

Критерии включения:

1. В возрасте от 18 до 70 лет (включая 18 и 70 лет), мужчины или женщины;
2. У участников с прогрессирующей солидной опухолью, диагностированной гистологически или цитологически (или у пациентов с клинически диагностированной гепатоцеллюлярной карциномой), наблюдается рецидив или прогрессирование заболевания после лечения первой или второй линии (с метастазированием не исключено). Либо существующая стандартная схема оказалась неэффективной, либо ее нельзя переносить, либо исследователи считают, что участники не подходят для стандартного лечения по медицинским показаниям (стадия повышения дозы не ограничивается типами опухолей, включая, помимо прочего, прогрессирующую гепатоцеллюлярную карциному). , распространенный колоректальный рак, распространенный холангиокарцинома, распространенный почечно-клеточный рак, распространенный тройной негативный рак молочной железы, меланома, саркома и т. д. Стадии расширения показаний включают распространенную гепатоцеллюлярную карциному, распространенный колоректальный рак, распространенную холангиокарциному, распространенный почечно-клеточный рак, распространенный тройной негативный рак молочной железы, меланому, саркому).
3. В соответствии с RECIST 1.1 имеется по крайней мере одно измеримое целевое поражение или измеримое поражение с определенным прогрессированием после местного лечения (на основе стандарта RECIST v1.1);
4. оценка физического состояния по шкале ECOG 0 или 1;
5. Расчетная продолжительность жизни > 12 недель;

6. Адекватная функция органов и костного мозга, а также результаты лабораторных анализов соответствуют следующим требованиям в течение 7 дней до зачисления, а именно:

   Рутинный анализ крови: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,0×10^9/л; Количество тромбоцитов ≥75×10^9/л; гемоглобин ≥9,0 г/дл; Функция печени：Общий билирубин≤3×ВГН; Аспартатаминотрансфераза (АСТ) или аланинаминотрансфераза (АЛТ)≤5×ВГН; Альбумин сыворотки ≥28 г/л; Функция почек: креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН, или скорость клиренса креатинина (CCR) ≥60 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО)≤1,5×ВГН.

7. Все токсические реакции, вызванные предыдущей лучевой терапией, химиотерапией или другими видами лечения (происходящие в течение 4 недель или 5 периодов полураспада терапии противоопухолевыми препаратами [включая, помимо прочего, химиотерапию, таргетную терапию, иммунотерапию, китайскую фитотерапию]), вернулись к норме. NCI CTCAEV5.0 Grade≤1 (за исключением выпадения волос);
8. Достаточный венозный доступ для внутривенной инфузии или забора венозной крови;
9. Женщины-участницы детородного возраста должны пройти тест на беременность в сыворотке или моче перед включением в исследование, и результаты должны быть отрицательными, и согласиться принять приемлемые меры для сведения к минимуму возможности беременности во время испытания; Для участников женского пола детородного возраста или участников мужского пола, чьи сексуальные партнеры являются женщинами детородного возраста, следует принимать эффективные меры контрацепции во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы инфузии исследуемых клеток.
10. участники добровольно участвуют в клиническом исследовании; Поймите и узнайте об этом исследовании, подпишите форму информированного согласия и будьте готовы следовать всем экспериментальным процедурам.

Критерий исключения:

1. Страдающие другими злокачественными опухолями или диагностированные в течение 5 лет до включения в исследование, за исключением радикальной базально-клеточной карциномы кожи, плоскоклеточной карциномы кожи, рака щитовидной железы, рака молочной железы (протоковая карцинома in situ) и/или радикальной резекции карциномы in situ.
2. Участники с трансплантацией органов в анамнезе;
3. Участники с симптоматическими метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), подтвержденными визуализацией или патологическим исследованием, и клинически нестабильными в течение как минимум 14 дней до рандомизации, которым требуется лечение стероидами.
4. Наличие кровотечения из варикозно расширенных вен желудочно-кишечного тракта, вызванного портальной гипертензией в течение последних 3 мес; признаки портальной гипертензии, оцененной исследователями как имеющие высокий риск кровотечения.
5. Наличие любого опасного для жизни кровотечения, имевшего место в течение последних 3 мес, в том числе необходимость переливания крови, оперативного вмешательства или местного лечения, постоянного медикаментозного лечения.
6. Наличие событий артериальной и венозной тромбоэмболии за последние 6 месяцев, включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, нарушение мозгового кровообращения или транзиторную ишемическую атаку, легочную эмболию, тромбоз глубоких вен или любую другую серьезную тромбоэмболию в анамнезе. За исключением имплантируемого порта для внутривенных инфузий или катетерного тромбоза или поверхностного венозного тромбоза, стабильность тромба после обычной антикоагулянтной терапии. Разрешить профилактическое использование малых доз низкомолекулярного гепарина (например, эноксапарина 40 мг/сут).
7. Склонность к тяжелым кровотечениям или дисфункция коагуляции, или прохождение тромболитической терапии.
8. Неконтролируемая артериальная гипертензия, систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление >100 мм рт.ст. после оптимального лечения, гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
9. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность (класс II-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации). Симптоматическая или плохо контролируемая аритмия. История врожденного синдрома удлиненного интервала QT или скорректированного интервала QTc> 500 мс во время скрининга (рассчитано по методу Фридериции).
10. Участники с легочными заболеваниями, такими как фиброз легких в анамнезе, интерстициальная пневмония, пневмокониоз, пневмония, связанная с приемом лекарств, тяжелое нарушение функции легких, а также участники с COVID-19 и тяжелым нарушением функции легких, вызванным вирусной инфекцией.
11. Активный туберкулез легких (ТБ), получающий противотуберкулезное лечение или получавший противотуберкулезное лечение в течение 1 года до зачисления; инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), известная инфекция сифилиса.
12. Тяжелые инфекции, которые активны или плохо контролируются клинически. Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследования, включая, помимо прочего, госпитализацию в связи с инфекцией, бактериемией или осложнениями тяжелой пневмонии.
13. Активные аутоиммунные заболевания, требующие системного лечения (например, использование облегчающих заболевание препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов), возникали в течение 2 лет до начала исследования. Разрешение на использование альтернативных методов лечения (таких как тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) при известном анамнезе первичного иммунодефицита. Пациентам только с положительными аутоиммунными антителами необходимо подтвердить наличие аутоиммунных заболеваний на основании заключения исследователя.
14. Участники, получившие местное лечение запущенных опухолей в течение 4 недель до начала исследования.
15. Участники, получившие лучевую терапию в течение 4 недель до начала исследования. Для участников, получающих лучевую терапию за 4 недели до первого введения, перед включением в исследование должны быть выполнены все следующие условия: отсутствие токсических реакций, связанных с лучевой терапией, отсутствие необходимости приема глюкокортикоидов, за исключением лучевой пневмонии, радиационного гепатита и радиационного энтерита; допускается паллиативная лучевая терапия при поражении метастазами в кости, которую необходимо завершить за 2 недели до зачисления.
16. Участники, получавшие средства традиционной китайской медицины с противоопухолевым действием или препараты с иммуномодулирующим действием (включая тимозин, интерферон, интерлейкин, за исключением препаратов, которые необходимо применять местно для контроля плеврита или асцита) в течение 2 до начала исследования.
17. Участники, получившие адъювантную хирургическую терапию, химиотерапию (6 недель для митомицина и нитрозомочевины), таргетную терапию и иммуносупрессивную терапию за 4 недели до начала исследования, например, принимающие кортикостероиды;
18. Участники, получавшие лечение в рамках других клинических испытаний в течение 12 недель до начала исследования.
19. Участники, которые получают аттенуированные живые вакцины в течение 6 месяцев до начала исследования или планируют получить их в течение периода исследования.
20. Участники, перенесшие серьезную хирургическую операцию (краниотомию, торакотомию или лапаротомию) в течение 4 недель до начала исследования или имеющие тяжелые незаживающие раны, язвы или переломы.
21. Неконтролируемые/некорректируемые метаболические нарушения или другие незлокачественные заболевания органов или системные заболевания или вторичные реакции на рак, которые могут привести к более высокому медицинскому риску и/или неопределенности в оценках выживаемости.
22. Аллергия на компоненты инъекции CNK-UT.
23. Участники страдают известными психическими расстройствами или расстройствами, связанными со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать их способности выполнять требования исследования.
24. Женщины, которые беременны или кормят грудью, а также участники мужского или женского пола, которые запланировали роды в течение 1 года после приема лекарства.
25. Другие ситуации, когда участник определен исследователем как непригодный для участия в исследовании.