成人における成長ホルモン治療中止の代謝プロファイル、体組成および生活の質への影響（GAMBOL研究） (GAMBOL)

1. バックグラウンド

   成人における成長ホルモン欠乏症 (GHD) は、下垂体からの成長ホルモン (GH) の分泌低下によって引き起こされます (1、2)。 この状態は通常、下垂体に関わる腫瘍、手術、および/または放射線療法によって引き起こされます(3)。 GHD の成人は、気分の落ち込み、全体的な健康状態の低下、骨密度 (BMD) の減少、体脂肪の増加、コレステロール値の増加、運動能力の低下など、いくつかの非特異的な特徴を示します (3、4、5)。 組換えヒト成長ホルモン (GH) 注射による治療は、GHD に関連する広範囲の健康問題を改善することが短期研究で証明されています (6)。

   英国では、National Institute for Health and Care Excellence (NICE) が、GHD の成人患者に対し、骨量と筋肉量のピークに達するまで (推定 25 歳頃と推定) GH で治療することを推奨しています (7) 。 25 歳以上の成人の場合、GH 治療の処方は NICE 基準に基づいており、患者は次のことを要求されます。 a) GH 刺激試験中のピーク GH 反応が 9 mU/リットル未満と定義される重度の GHD を患っている。 b) 「生活の質 - 成人成長ホルモン欠乏性評価」(QoL-AGHDA) アンケートで少なくとも 11 のスコアによって示されるように、生活の質 (QoL) に障害があると認識されている。 c) その他の下垂体ホルモン欠乏症に対して適切な治療を受けている。 GH を受けている英国の GHD 成人患者集団は、治療開始前に全員が重度の GHD で生活の質 (QoL) が低いため、非常に独特で均質です (4)。 英国は、QoL-AGHDA アンケートを使用して QoL スコアが低いことが確認された場合にのみ、GHD の成人患者に GH を提供している世界で唯一の国です (1、4、6)。

   英国では、GH 療法の最初の 9 か月間で 25 点の QoL-AGHDA スケールで 7 点（またはそれ以上）の改善が証明されれば、GHD の成人患者は GH 治療を長期継続することができます（7 点以上）。 ）。 しかし、長期にわたるGH治療のリスクと利点に関する確実な証拠は限られているため、GH治療の有益な効果が成人期を通じて持続するかどうかは依然として不確実である。 さらに、プラセボよりもGH治療を受けた成人GHD患者のQoLが改善されたという証拠は確立されていない(6)。 逸話として、臨床医は、長期にわたる GH 治療を続けるメリットに疑問を抱く患者に遭遇したと報告しています。 逆説的ですが、同じ患者は、症状の再発に対する恐怖と、治療中止の短期的および長期的な影響についての不確実性のために、明らかに GH 療法を中止することに消極的です。 その結果、明確な証拠や決定的なガイダンスがないため、多くの成人では GH による補充療法が無期限に継続されています。

   現在まで、成人における GH 補充療法の最適な期間と治療中止の影響は確立されていません。 しかしながら、相反する結果をもたらした、主に短期的な追跡研究はほとんどありません。 全体として、GH 治療の有益な効果は治療の最初の 1 年間に現れるようですが、最長 5 年間持続した効果を報告した研究はわずか数件のみです (5、8-10)。 GH 分泌は加齢とともに減少し、GH レベルの低下は寿命の延長や罹患率の低下とさえ関連していることが十分に確立されています (11、12)。 現在、GHD の成人の多くは、長期治療の継続または中止によって有益な効果が持続するのか、あるいは有害な効果が持続するのかも分からないまま、無期限に GH を受けています (13、14)。 同様に、成人における長期の GH 療法中止の影響に関する信頼できるデータは事実上入手できません。

2. 理論的根拠

   成人におけるGHによる長期治療の有効性については、その最適な期間や治療中止の影響など、多くの疑問が未解決のままである。 この研究の主な目的は、GHD 成人患者コホートにおける代謝プロファイル、体組成、および QoL に対する長期 GH 療法の中止の影響を評価する大規模な多施設研究の実施可能性を評価することです。 （25歳以上）24か月以上。

   現在、長期の GH 療法に関連する安全性関連の問題に関する証拠の多くは、無作為化対照試験 (RCT) と比較して方法論的に劣る、非対照的な遡及的観察研究から得られています (1、6)。 限られたRCTからのデータの批判的評価では、プラセボと比較してGHDの成人患者におけるGH療法の一貫した有益な効果は示されなかった(6)。 2016年、いくつかの国際内分泌学会は、長期のGH療法の安全性を監視するために慎重に設計され、厳密に実施されたコホート研究の必要性を共同で強調した(15)。 さらに、GHD の成人の治療にも多額の医療費がかかります。 英国では、成人の GH 治療にかかる平均年間費用は患者 1 人あたり約 3,350 ポンド、生涯の治療費は 42,000 ポンドから 45,400 ポンドと推定されています (7)。 さらに、毎日の自己注射による治療計画は、多くの患者にとって不便で負担となる可能性がある(14、16)。

   現在の NICE ガイダンスは、GHD の成人に対する GH 治療を開始するための明確な基準を提供しています。 しかし、成人におけるGH治療の最適な期間や、中止を考慮すべきかどうか、いつ中止すべきかについては、いかなる推奨も提供していない。 その結果、患者がこの治療による持続的な効果を報告しなかった場合でも、GH 補充療法は無期限に提供される傾向があります。 GH 治療には多額の医療費がかかることを考えると、治療の臨床効果と費用効果を明確に確立することが不可欠です。 方法論的に堅牢でよく設計された大規模な多施設研究がこの証拠に貢献するでしょう。 しかし、Medical Research Councilのガイドラインは、完全な大規模多施設研究の前に、方法論をテストし、特定のパラメータを確立するために実現可能性研究が必要であることを示唆しています(17)。 成人にGHを処方するための厳格な基準と英国の成人GHD集団の均質性は、しっかりとした研究を行うための理想的な環境を提供します。

3. 理論的枠組み

   臨床現場では、主観的に効果がないと認識されているため、長期にわたる GH 治療を継続するメリットに疑問を抱く患者もいます。 現在、成人における GH 療法の最適な期間を知らせるガイドラインはありません。 その結果、長期治療の利点に関する明確な証拠がないまま、GH は無期限に処方されています。 疑いもなく、成人における治療中止の影響を理解するには、長期GH療法の継続と中止を比較するRCTが必要である。 ただし、RCT に着手する前に、中止研究の実現可能性と、患者と臨床医に対する無作為化の受け入れ可能性を評価する必要があります。

   2018年、NHSイングランドは、「新たな研究は、明確な証拠のギャップがあり、研究の必要性が明確に表現できる分野でのみ実施されるべきであり、このプロジェクトはその原則に合致している(18)」と述べた。 成人にGHを処方するための厳格な基準と英国の成人GHD集団の均質性は、しっかりとした研究を行うための理想的な環境を提供します。 方法論的に堅牢でよく設計された大規模な多施設研究がこの証拠に貢献するでしょう。 しかし、Medical Research Councilのガイドラインは、完全な大規模多施設研究の前に、方法論をテストし、特定のパラメータを確立するために実現可能性研究が必要であることを示唆しています(17)。

4. 研究課題/目的

   この研究の主な目的は、次のような成人患者のコホートにおける代謝プロファイル、体組成およびQoLに対する長期GH療法の中止の影響を評価する大規模な多施設研究の実施可能性を評価することである。 24か月にわたるGHD（25歳以上）。 この研究を実施する際には、次の質問に答えることが期待されます。

   • 成人における長期GH治療中止の影響について大規模な多施設研究を実施することは可能でしょうか?
   • 研究に患者を採用して維持することは可能ですか?
   • 採用、定着、中退に影響を与える要因は何ですか?
   • 中止グループと継続グループに無作為に割り付けられることについて、患者はどう考えていますか?

   4.1 目的

   この研究の主な目的は次のとおりです。

   1. フェーズ 1: 長期の補充療法を受けている GHD 成人に対して GH 治療の中止を提案する英国の内分泌臨床医の現在の実践を理解する。 また、将来の大規模な多施設共同研究に参加する英国の内分泌臨床医の意欲も決定されるでしょう。
   2. フェーズ 2: 成人 GHD 患者における長期 GH 治療の中止に関する大規模多施設研究の実施可能性を評価する。
   3. フェーズ 3: 研究を完了および/または研究から撤退する際の参加者の経験を調査し、募集と維持の障壁を特定し、将来の大規模な多施設研究における無作為化の使用についての参加者の意見を調査します。

   4.2 結果

   この研究の主な目的に答えることは、将来の大規模な多施設研究の実現可能性を評価するのに役立ちます。 研究のフェーズ 2 およびフェーズ 3 の主要評価項目には以下が含まれます。

   1. 同意率
   2. 完了率
   3. 出金率
   4. 有害事象

   さらに、この研究では次の副次的結果の尺度が期待されます。

   1. 人体計測パラメータ（身長、体重、肥満指数（BMI）、血圧、ウエストおよびヒップ周囲径）、脂質プロファイル、糖化ヘモグロビンA1c（HbA1c）および体組成（骨密度（腰椎および両股関節）、脂肪）の測定二重エネルギー X 線吸光光度法 [DXA] スキャンを使用して、24 か月間にわたる質量と筋肉量を測定。
   2. 研究への参加者を募集および維持するための障壁。
   3. フォローアップと評価の頻度の患者にとっての適合性と受容性。
   4. QoL アンケートの患者にとっての適合性と受容性。
   5. 募集、生化学モニタリング、体組成モニタリング、QoL 評価を含む研究プロトコルの適切性。
   6. GHD 成人患者における成長ホルモン治療中止の安全性。
5. 研究計画とデータ収集およびデータ分析の方法

これは、次の 3 段階で実施される連続的な混合法研究です。

• (フェーズ 1) 内分泌臨床医を対象とした調査 (研究のこの部分については倫理的承認は必要ないため、求められていません。 提供される詳細は情報提供のみを目的としています)
• フェーズ 2: 観察的実現可能性コホート研究
• フェーズ 3: 定性的研究