成人停止生长激素治疗对代谢特征、身体成分和生活质量的影响（GAMBOL 研究） (GAMBOL)

1. 背景

   成人生长激素缺乏症 (GHD) 是由垂体分泌的生长激素 (GH) 减少引起的 (1, 2)。 这种情况通常是由涉及垂体的肿瘤、手术和/或放疗引起的 (3)。 患有 GHD 的成年人会出现一系列非特异性特征，包括情绪低落、总体健康状况不佳、骨矿物质密度 (BMD) 降低、体脂增加、胆固醇水平升高和运动能力降低 (3,4,5)。 短期研究已证明，重组人生长激素 (GH) 注射液治疗可改善与 GHD 相关的广泛健康问题 (6)。

   在英国，国家健康与护理卓越研究所 (NICE) 建议使用 GH 治疗成人 GHD 患者，直至达到骨量和肌肉量峰值（估计在 25 岁左右）(7)。 对于 25 岁以上的成年人，GH 治疗处方基于 NICE 标准，该标准要求患者： a) 患有严重 GHD，定义为 GH 刺激试验期间 GH 峰值反应低于 9 mU/升； b) 感觉生活质量 (QoL) 受损，如“生活质量 - 成人生长激素缺乏评估”(QoL-AGHDA) 调查问卷得分至少为 11 分即可证明； c) 正在接受任何其他垂体激素缺乏症的适当治疗。 英国接受 GH 治疗的 GHD 成年患者群体非常独特且同质，因为他们在开始治疗前都患有严重的 GHD 且生活质量 (QoL) 较差 (4)。 英国是世界上唯一一个仅在通过 QoL-AGHDA 问卷确认不良 QoL 分数后才向 GHD 成年患者提供 GH 的国家 (1, 4, 6)。

   在英国，如果在 GH 治疗的前 9 个月内证明 25 点 QoL-AGHDA 量表有 7 点改善（或更高），成年 GHD 患者可以继续长期接受 GH 治疗（7 ）。 然而，由于关于长期 GH 治疗的风险和益处的有力证据有限，目前尚不确定 GH 治疗的有益效果是否能持续整个成年期。 此外，尚无证据表明接受 GH 治疗比安慰剂能改善成年 GHD 患者的生活质量 (6)。 据传闻，临床医生遇到过质疑继续长期 GH 治疗的优点的患者。 矛盾的是，由于担心症状复发以及对停止治疗的短期和长期影响的不确定性，这些患者显然不愿意停止 GH 治疗。 因此，在缺乏明确证据和明确指导的情况下，许多成年人无限期地继续使用 GH 替代疗法。

   迄今为止，成人 GH 替代治疗的最佳持续时间以及停止治疗的后果尚未确定。 然而，只有少数（主要是短期）后续研究提供了相互矛盾的结果。 总体而言，GH 治疗的有益效果似乎出现在治疗的第一年，只有少数研究报告了长达 5 年的持续益处 (5, 8-10)。 众所周知，GH 分泌随着年龄的增长而减少，低 GH 水平甚至与寿命延长和发病率降低相关 (11, 12)。 目前，许多患有 GHD 的成年人无限期地接受 GH，但不知道继续或停止长期治疗是否会持续有益甚至不利影响 (13, 14)。 同样，关于停止长期生长激素治疗对成人的影响实际上也没有可靠的数据。

2. 基本原理

   关于成人 GH 长期治疗有效性的许多问题仍未得到解答，包括其最佳持续时间和停止治疗的后果。 本研究的主要目的是评估进行大规模多中心研究的可行性，以评估停止长期 GH 治疗对成年 GHD 患者的代谢特征、身体成分和生活质量的影响（25岁及以上）超过24个月。

   目前，与长期 GH 治疗相关的安全相关问题的大部分证据来自不受控制的回顾性和观察性研究，与随机对照试验 (RCT) 相比，这些研究在方法学上较差 (1, 6)。 对有限随机对照试验数据的严格评估并未显示，与安慰剂相比，GH 治疗对成人 GHD 患者具有一致的有益效果 (6)。 2016 年，多个国际内分泌学会共同强调需要精心设计和严格进行队列研究来监测长期 GH 治疗的安全性 (15)。 此外，成人生长激素缺乏症的治疗也需要巨额医疗费用。 在英国，成人 GH 治疗的平均每年费用估计约为每位患者 3,350 英镑，终身治疗费用在 42,000 英镑至 45,400 英镑之间 (7)。 此外，每日自我注射的治疗方案对于许多患者来说可能不方便且负担重 (14, 16)。

   目前的 NICE 指南为患有 GHD 的成人开始 GH 治疗提供了明确的标准。 然而，它并未就成人 GH 治疗的最佳持续时间或是否以及何时应考虑停药提供任何建议。 因此，即使患者未能报告这种治疗有任何持续益处，生长激素替代疗法也往往会无限期地提供。 鉴于 GH 治疗与巨额医疗保健费用相关，因此必须明确该疗法的临床和成本效益。 一项方法上稳健且设计良好的大规模多中心研究将提供这一证据。 然而，医学研究委员会指南建议，在进行任何全面的大规模多中心研究之前，需要进行可行性研究来测试方法并确定具体参数 (17)。 为成人开 GH 处方的严格标准以及英国 GHD 成人人群的同质性，为开展稳健的研究提供了理想的环境。

3. 理论框架

   在临床实践中，一些患者由于主观认为缺乏益处而质疑继续长期 GH 治疗的优点。 目前，尚无指南告知成人 GH 治疗的最佳持续时间。 因此，在没有明确证据证明长期治疗益处的情况下，无限期地使用 GH。 毫无疑问，需要一项随机对照试验来比较长期 GH 治疗的继续与停止，以了解停止治疗对成人的影响。 然而，在开始随机对照试验之前，需要评估中止研究的可行性以及患者和临床医生对随机分组的可接受性。

   2018 年，英格兰 NHS 表示，“新研究只能在存在明确证据差距并且可以清楚阐明研究需求的领域进行，而该项目符合这一原则 (18)。” 为成人开 GH 处方的严格标准以及英国 GHD 成人人群的同质性，为开展稳健的研究提供了理想的环境。 一项方法上稳健且设计良好的大规模多中心研究将提供这一证据。 然而，医学研究委员会指南建议，在进行任何全面的大规模多中心研究之前，需要进行可行性研究来测试方法并确定具体参数 (17)。

4. 研究问题/目标

   本研究的主要目的是评估进行大规模多中心研究的可行性，该研究将评估停止长期 GH 治疗对成年 GH 患者队列的代谢特征、身体成分和生活质量的影响GHD（25 岁及以上）超过 24 个月。 在进行这项研究时，预计将回答以下问题：

   • 针对成人长期 GH 治疗停止的影响进行大型多中心研究是否可行？
   • 招募和留住患者参与研究是否可行？
   • 影响招聘、保留和退出的因素有哪些？
   • 患者对于被随机分为停药组或继续治疗组有何看法？

   4.1 目标

   本研究的主要目标是：

   1. 第一阶段：了解英国内分泌临床医生目前对接受长期替代治疗的 GHD 成人患者停止 GH 治疗的做法。 它还将确定英国内分泌临床医生参与未来大规模多中心研究的意愿；
   2. 第2阶段：评估对成年GHD患者停止长期GH治疗进行大规模多中心研究的可行性；
   3. 第三阶段：探讨参与者完成和/或退出研究的经历，确定招募和保留的障碍，并探讨参与者对未来大规模多中心研究中使用随机化的看法。

   4.2 结果

   回答本研究的主要目标将有助于评估未来大规模多中心研究的可行性。 研究第二阶段和第三阶段的主要结果指标将包括：

   1. 同意率
   2. 完成率
   3. 提现率
   4. 不良事件

   此外，预计该研究将得出以下次要结果指标：

   1. 测量人体测量参数（身高、体重、体重指数 [BMI]、血压、腰围和臀围）、血脂、糖化血红蛋白 A1c (HbA1c) 和身体成分（骨矿物质密度 [腰椎和双髋]、脂肪使用双能 X 射线吸收测定法 [DXA] 扫描测量体重和肌肉质量）超过 24 个月；
   2. 招募和留住参与者参与研究的障碍；
   3. 患者对随访和评估频率的适合性和可接受性；
   4. 生活质量问卷对患者的适用性和可接受性；
   5. 研究方案的适用性，包括招募、生化监测、身体成分监测和生活质量评估；
   6. 成年 GHD 患者停止生长激素治疗的安全性。
5. 研究设计以及数据收集和数据分析的方法

这是一项顺序混合方法研究，将分三个阶段进行：

• （第一阶段）内分泌临床医生调查（这部分研究不寻求伦理批准，因为不需要。 所提供的详细信息仅供参考）
• 第二阶段：观察性可行性队列研究
• 第三阶段：定性研究