Effekterna av avbrytande av behandling med tillväxthormon hos vuxna på metabolisk profil, kroppssammansättning och livskvalitet (GAMBOL-studie) (GAMBOL)

1. BAKGRUND

   Tillväxthormonbrist (GHD) hos vuxna orsakas av minskad utsöndring av tillväxthormon (GH) från hypofysen (1, 2). Detta tillstånd orsakas vanligtvis av en tumör, operation och/eller strålbehandling som involverar hypofysen (3). Vuxna med GHD presenterar en konstellation av flera icke-specifika egenskaper, inklusive lågt humör, dåligt allmänt välbefinnande, minskad bentäthet (BMD), ökat kroppsfett, ökat kolesterolvärde och minskad träningskapacitet (3, 4, 5). Behandling med rekombinant humant tillväxthormon (GH)-injektion har i korttidsstudier visat sig förbättra det breda spektrumet av hälsoproblem som är förknippade med GHD (6).

   I Storbritannien rekommenderar National Institute for Health and Care Excellence (NICE) behandling av vuxna patienter med GHD med GH tills maximal ben- och muskelmassa har uppnåtts (beräknas till omkring 25 års ålder) (7) . För vuxna över 25 år är förskrivningen av GH-behandling baserad på NICE-kriterierna som kräver att patienter: a) har svår GHD, definierat som ett maximalt GH-svar på mindre än 9 mU/liter under ett GH-stimuleringstest; b) har en upplevd försämring av livskvaliteten (QoL), vilket framgår av en poäng på minst 11 i frågeformuläret "Livskvalitet - Adult Growth Hormone Deficiency Assessment" (QoL-AGHDA); c) få lämplig behandling för andra hypofyshormonbrister. Den brittiska befolkningen av vuxna patienter med GHD som får GH är ganska unik och homogen eftersom de alla har svår GHD och dålig livskvalitet (QoL) innan de påbörjar behandlingen (4). Storbritannien är det enda landet i världen som erbjuder GH till vuxna patienter med GHD först efter att dåliga QoL-poäng har bekräftats med hjälp av QoL-AGHDA-enkäten (1, 4, 6).

   I Storbritannien, förutsatt att en 7-punkts förbättring (eller högre) på 25-punkts QoL-AGHDA-skalan visas under de första 9 månaderna av GH-behandling, kan vuxna patienter med GHD fortsätta med sin GH-behandling under lång tid (7 ). Det är dock fortfarande osäkert om de gynnsamma effekterna av GH-terapi bibehålls under hela vuxenlivet, eftersom robusta bevis om riskerna och fördelarna med långvarig GH-behandling är begränsade. Dessutom har bevisen för förbättrad livskvalitet hos vuxna patienter med GHD som har GH-behandling jämfört med placebo inte fastställts (6). Anekdotiskt rapporterar läkare att de möter patienter som ifrågasätter fördelen med att fortsätta med långvarig GH-behandling. Paradoxalt nog är samma patienter tydligen ovilliga att avbryta GH-behandling på grund av rädsla för att symtomen ska återkomma och osäkerhet om kortsiktiga och långvariga effekter av att behandlingen avbryts. Följaktligen, och i avsaknad av tydliga bevis och definitiv vägledning, fortsätter ersättningsterapi med GH på obestämd tid hos många vuxna.

   Hittills har den optimala varaktigheten av GH-ersättningsterapi hos vuxna och konsekvenserna av behandlingsavbrytande inte fastställts. Det finns endast ett fåtal, huvudsakligen kortvariga, uppföljningsstudier som dock ger motstridiga resultat. Sammantaget tycks de gynnsamma effekterna av GH-behandling inträffa under det första året av behandlingen, med endast ett fåtal studier som rapporterar ihållande fördelar upp till 5 år (5, 8-10). Det är väl etablerat att GH-utsöndringen minskar med stigande ålder och att låga GH-nivåer till och med är förknippade med ökad livslängd och minskad sjuklighet (11, 12). För närvarande får många vuxna med GHD GH på obestämd tid utan att veta om fortsatt eller avbrytande av långtidsbehandling har haft positiva eller till och med negativa effekter (13, 14). På liknande sätt är tillförlitliga data om effekten av att avbryta långtidsbehandling med GH hos vuxna praktiskt taget inte tillgängliga.

2. LOGISK GRUND

   Många frågor om effektiviteten av långtidsbehandling med GH hos vuxna förblir obesvarade, inklusive dess optimala varaktighet och konsekvenserna av att behandlingen avbryts. Det primära syftet med denna studie är att utvärdera genomförbarheten av att genomföra en storskalig multicenterstudie för att utvärdera effekterna av utsättande av långtidsbehandling med GH på den metaboliska profilen, kroppssammansättningen och livskvaliteten i en kohort av vuxna patienter med GHD (25 år och äldre) under en period av 24 månader.

   För närvarande kommer mycket av bevisen om säkerhetsrelaterade frågor i samband med långvarig GH-terapi från okontrollerade retrospektiva och observationsstudier, som är metodologiskt sämre jämfört med randomiserad kontrollstudie (RCT) (1, 6). En kritisk bedömning av data från begränsade RCT visade inte konsekventa fördelaktiga effekter av GH-behandling hos vuxna patienter med GHD jämfört med placebo (6). Under 2016 framhöll flera internationella endokrina samhällen tillsammans behovet av noggrant utformade och rigoröst genomförda kohortstudier för att övervaka säkerheten av långtidsbehandling med GH (15). Vidare är behandling av vuxna med GHD också förknippad med betydande sjukvårdskostnader. I Storbritannien uppskattas den genomsnittliga årliga kostnaden för GH-behandling hos vuxna till cirka £3 350 per patient, med en livslång terapikostnad på mellan £42 000 och £45 400 (7). Dessutom kan behandlingsregimen med dagliga självinjektioner vara obekväm och betungande för många patienter (14, 16).

   Den nuvarande NICE-vägledningen ger tydliga kriterier för att påbörja GH-behandling för vuxna med GHD. Den ger dock inga rekommendationer om den optimala varaktigheten av GH-behandling hos vuxna eller om och när avbrytande av behandlingen bör övervägas. Följaktligen tenderar GH-ersättningsterapi att erbjudas på obestämd tid även när patienter inte rapporterar några bestående fördelar av denna behandling. Med tanke på att GH-behandling är förknippad med betydande hälsovårdskostnader, är det absolut nödvändigt att tydligt fastställa den kliniska och kostnadseffektiva behandlingen av behandlingen. En metodologiskt robust och väldesignad storskalig multicenterstudie kommer att bidra med detta bevis. Medicinska forskningsrådets riktlinjer tyder dock på att det krävs genomförbarhetsstudier för att testa metodiken och fastställa de specifika parametrarna innan en fullständig storskalig multicenterstudie (17). De strikta kriterierna för att förskriva GH till vuxna och homogeniteten hos den brittiska befolkningen av vuxna med GHD, erbjuder en idealisk miljö för att genomföra en robust studie.

3. TEORETISKT RAMVERK

   I klinisk praxis ifrågasätter vissa patienter fördelen av att fortsätta sin långvariga GH-behandling på grund av den subjektiva upplevda bristen på fördelar. För närvarande finns det inga riktlinjer som informerar om den optimala varaktigheten av GH-behandling hos vuxna. Som ett resultat av detta ordineras GH på obestämd tid utan tydliga bevis på fördelarna med långtidsbehandling. Utan tvekan behövs en RCT som jämför fortsättning och utsättande av långtidsbehandling med GH för att förstå effekterna av att behandlingen avbryts hos vuxna. Innan man påbörjar en RCT måste dock genomförbarheten av en avbrytande studie och acceptansen av randomisering till patienter och läkare bedömas.

   Under 2018 uttalade NHS England att "ny forskning endast bör utföras inom områden där det finns en definierad evidensgap och behovet av forskningen tydligt kan artikuleras, och detta projekt överensstämmer med den principen (18). De strikta kriterierna för att förskriva GH till vuxna och homogeniteten hos den brittiska befolkningen av vuxna med GHD, erbjuder en idealisk miljö för att genomföra en robust studie. En metodologiskt robust och väldesignad storskalig multicenterstudie kommer att bidra med detta bevis. Medicinska forskningsrådets riktlinjer tyder dock på att det krävs genomförbarhetsstudier för att testa metodiken och fastställa de specifika parametrarna innan en fullständig storskalig multicenterstudie (17).

4. FORSKNINGSFRÅGA/MÅL

   Det primära syftet med denna studie är att utvärdera genomförbarheten av att genomföra en storskalig multicenterstudie som kommer att utvärdera effekterna av att avbryta långtidsbehandling med GH på den metaboliska profilen, kroppssammansättningen och livskvaliteten hos en kohort av vuxna patienter med GHD (25 år och äldre) under en period av 24 månader. I genomförandet av denna studie förväntas följande frågor besvaras:

   • Är det möjligt att genomföra en stor multicenterstudie om effekterna av utsättande av långvarig GH-behandling hos vuxna?
   • Är det möjligt att rekrytera och behålla patienter i studien?
   • Vilka är faktorerna som påverkar rekrytering, retention och avhopp?
   • Vad har patienterna för syn på att bli randomiserad till en utsättnings- eller fortsättningsgrupp?

   4.1 Mål

   Huvudmålen med denna studie är:

   1. Fas 1: att förstå den nuvarande praxisen hos endokrina läkare i Storbritannien att erbjuda avbrytande av GH-behandling till vuxna med GHD som har varit på långvarig ersättningsterapi. Det kommer också att avgöra endokrina läkares vilja i Storbritannien att delta i en framtida storskalig multicenterstudie;
   2. Fas 2: att bedöma genomförbarheten av att genomföra en storskalig multicenterstudie om avbrytande av långtidsbehandling av GH hos vuxna patienter med GHD;
   3. Fas 3: att utforska deltagarnas erfarenheter av att slutföra och/eller dra sig ur studien, att identifiera hinder för rekrytering och kvarhållande och utforska deltagarnas syn på användningen av randomisering i framtida storskalig multicenterstudie.

   4.2 Resultat

   Att besvara de primära målen för denna studie kommer att hjälpa till att bedöma genomförbarheten av framtida storskalig multicenterstudie. De primära utfallsmåtten från fas 2 och fas 3 av studien kommer att inkludera:

   1. Samtyckesgrad
   2. Färdigställandegrad
   3. Uttagstakt
   4. Biverkningar

   Dessutom förväntas följande sekundära resultatmått från studien:

   1. Mätning av antropometriska parametrar (längd, vikt, body mass index [BMI], blodtryck, midje- och höftomkrets), lipidprofil, glykerat hemoglobin A1c (HbA1c) och kroppssammansättning (benmineraltäthet [ländrygg och båda höfter], fett). massa och muskelmassa med hjälp av dubbelenergiröntgenabsorptiometri [DXA] skanning) under en period på 24 månader;
   2. Hinder för att rekrytera och behålla deltagare i studien;
   3. Lämplighet och acceptans för patienter av frekvensen av uppföljning och bedömning;
   4. Lämplighet och acceptans för patienter av QoL-enkäterna;
   5. Lämpligheten av studieprotokollet inklusive rekrytering, biokemisk övervakning, övervakning av kroppssammansättning och bedömning av QoL;
   6. Säkerhet vid avbrytande av behandling med tillväxthormon hos vuxna patienter med GHD.
5. STUDIEDESIGN och METODER FÖR DATAINSAMLING OCH DATAANALYS

Detta är en sekventiell studie med blandade metoder som kommer att genomföras i tre faser:

• (Fas 1) Undersökning av endokrina läkare (Etisk godkännande söks inte för denna del av studien eftersom det inte krävs. Uppgifterna är endast för information)
• Fas 2: Kohortstudie för observationell genomförbarhet
• Fas 3: Kvalitativ studie