A növekedési hormon kezelés abbahagyásának hatásai az anyagcsere-profilra, a testösszetételre és az életminőségre felnőtteknél (GAMBOL-tanulmány) (GAMBOL)

1. HÁTTÉR

   A növekedési hormon hiányát (GHD) felnőtteknél a növekedési hormon (GH) agyalapi mirigyből történő csökkent szekréciója okozza (1, 2). Ezt az állapotot általában az agyalapi mirigyet érintő daganat, műtét és/vagy sugárterápia okozza (3). A GHD-ben szenvedő felnőttek számos nem specifikus tünetet mutatnak, beleértve a rossz hangulatot, rossz általános közérzetet, csökkent csontsűrűséget (BMD), megnövekedett testzsírt, megnövekedett koleszterinszintet és csökkent edzéskapacitást (3, 4, 5). A rekombináns humán növekedési hormon (GH) injekcióval történő kezelés rövid távú vizsgálatokban bizonyítottan javítja a GHD-vel kapcsolatos egészségügyi problémák széles spektrumát (6).

   Az Egyesült Királyságban a National Institute for Health and Care Excellence (NICE) azt javasolja, hogy a GHD-ben szenvedő felnőtt betegeket GH-val kezeljék, amíg el nem érik a csont- és izomtömeg csúcsát (becslések szerint 25 éves kor körül) (7). A 25 év feletti felnőttek számára a GH-kezelés előírása a NICE-kritériumokon alapul, amelyek megkövetelik, hogy a betegek: a) súlyos GHD-vel rendelkezzenek, amelyet a GH-stimulációs teszt során 9 mU/liternél kisebb GH-csúcs válaszként határoznak meg; b) észlelt életminőség-romlás (QoL), amint azt az „Életminőség – Felnőtt növekedési hormon hiányának felmérése” (QoL-AGHDA) kérdőív legalább 11-es pontszáma mutatja; c) megfelelő kezelésben részesül az agyalapi mirigy egyéb hormonhiánya miatt. Az Egyesült Királyságban a GHD-s, GH-t kapó felnőtt betegek populációja meglehetősen egyedi és homogén, mivel mindegyikük súlyos GHD-vel és rossz életminőséggel (QoL) szenved a kezelés megkezdése előtt (4). Az Egyesült Királyság az egyetlen ország a világon, amely csak azután kínál GH-t GHD-ben szenvedő felnőtt betegeknek, miután a rossz életminőség-pontszámokat a QoL-AGHDA kérdőív segítségével megerősítették (1, 4, 6).

   Az Egyesült Királyságban, feltéve, hogy a GH-terápia első 9 hónapjában 7 pontos (vagy magasabb) javulás mutatható ki a 25 pontos QoL-AGHDA skálán, a GHD-s felnőtt betegek hosszú távon folytathatják a GH-kezelést (7 ). Továbbra is bizonytalan azonban, hogy a GH-terápia jótékony hatásai fennmaradnak-e a felnőttkorban, mivel a hosszú távú GH-kezelés kockázataira és előnyeire vonatkozó szilárd bizonyítékok korlátozottak. Ezen túlmenően a placebóhoz képest GH-kezelésben részesülő, GHD-ben szenvedő felnőtt betegek életminőségének javulására vonatkozó bizonyítékokat nem állapították meg (6). Anekdoták szerint a klinikusok olyan betegekkel találkoznak, akik megkérdőjelezik a hosszú távú GH-kezelés folytatásának érdemét. Paradox módon ugyanazok a betegek nyilvánvalóan vonakodnak abbahagyni a GH-terápiát a tünetek visszatérésétől való félelem és a kezelés abbahagyásának rövid és hosszú távú hatásaival kapcsolatos bizonytalanság miatt. Következésképpen és egyértelmű bizonyítékok és végleges útmutatás hiányában a GH-pótlás sok felnőttnél korlátlan ideig folytatódik.

   A mai napig nem állapították meg a GH-pótló terápia optimális időtartamát felnőtteknél és a kezelés megvonásának következményeit. Csak néhány, főleg rövid távú követési vizsgálat létezik, amelyek azonban ellentmondó eredményeket adnak. Összességében úgy tűnik, hogy a GH-kezelés jótékony hatásai a kezelés első évében jelentkeznek, és csak néhány tanulmány számolt be 5 évig tartó tartós előnyökről (5, 8-10). Jól ismert, hogy a GH-szekréció csökken az életkor előrehaladtával, és hogy az alacsony GH-szint még a megnövekedett élettartammal és a morbiditás csökkenésével is összefüggésbe hozható (11, 12). Jelenleg sok GHD-ben szenvedő felnőtt korlátlan ideig kap GH-t anélkül, hogy tudná, hogy a hosszú távú kezelés folytatása vagy abbahagyása pozitív vagy akár káros hatásokkal jár-e (13, 14). Hasonlóképpen, gyakorlatilag nem állnak rendelkezésre megbízható adatok a hosszú távú GH-terápia abbahagyásának hatásairól felnőtteknél.

2. INDOKOLÁS

   A felnőttek hosszú távú GH-kezelésének hatékonyságával kapcsolatos számos kérdés megválaszolatlan maradt, beleértve a kezelés optimális időtartamát és a kezelés abbahagyásának következményeit. Ennek a tanulmánynak az elsődleges célja egy nagyszabású, többközpontú vizsgálat kivitelezhetőségének felmérése a hosszú távú GH-terápia megszakításának a metabolikus profilra, a testösszetételre és az életminőségre gyakorolt ​​hatásainak értékelésére GHD-s felnőtt betegek csoportjában. (25 év felettiek) 24 hónapon keresztül.

   Jelenleg a hosszú távú GH-terápiával kapcsolatos, biztonsággal kapcsolatos kérdésekre vonatkozó bizonyítékok nagy része nem kontrollált retrospektív és megfigyeléses vizsgálatokból származik, amelyek módszertanilag gyengébbek a randomizált kontrollvizsgálathoz (RCT) képest (1, 6). A korlátozott számú RCT-ből származó adatok kritikus értékelése nem mutatta ki a GH-terápia következetes jótékony hatásait GHD-ben szenvedő felnőtt betegeknél a placebóval összehasonlítva (6). 2016-ban több nemzetközi endokrin társaság közösen hangsúlyozta, hogy gondosan megtervezett és szigorúan elvégzett kohorszvizsgálatokra van szükség a hosszú távú GH-terápia biztonságosságának nyomon követése érdekében (15). Ezenkívül a GHD-s felnőttek kezelése jelentős egészségügyi költségekkel is jár. Az Egyesült Királyságban a GH-kezelés átlagos éves költsége felnőtteknél körülbelül 3350 GBP betegenként, az egész életen át tartó terápia költsége pedig 42 000 és 45 400 GBP között van (7). Ezenkívül a napi öninjekciózás kezelési rendje sok beteg számára kényelmetlen és megterhelő lehet (14, 16).

   A jelenlegi NICE útmutatás egyértelmű kritériumokat ad a GH-kezelés megkezdéséhez GHD-ben szenvedő felnőttek számára. Azonban nem ad ajánlást a GH-kezelés optimális időtartamára felnőtteknél, illetve arról, hogy megfontolandó-e a kezelés abbahagyása, és mikor. Következésképpen a GH helyettesítő terápiát korlátlan ideig ajánlják még akkor is, ha a betegek nem számolnak be a kezelés tartós előnyeiről. Tekintettel arra, hogy a GH-kezelés jelentős egészségügyi költségekkel jár, feltétlenül szükséges egyértelműen meghatározni a terápia klinikai és költséghatékonyságát. Egy módszertanilag robusztus és jól megtervezett nagyszabású, többközpontú tanulmány hozzájárul ehhez a bizonyítékhoz. Az Orvosi Kutatási Tanács iránymutatásai azonban azt sugallják, hogy megvalósíthatósági tanulmányokra van szükség a módszertan teszteléséhez és a konkrét paraméterek meghatározásához, mielőtt bármilyen teljes, nagyszabású, többközpontú vizsgálatot végeznének (17). A GH felnőttek számára történő felírásának szigorú kritériumai és az Egyesült Királyságban élő, GHD-s felnőttek populációjának homogenitása ideális környezetet kínál egy átfogó vizsgálat elvégzéséhez.

3. ELMÉLETI KERET

   A klinikai gyakorlatban egyes betegek megkérdőjelezik a hosszú távú GH-kezelés folytatásának érdemét az előnyök szubjektív vélt hiánya miatt. Jelenleg nincs iránymutatás a GH-terápia optimális időtartamáról felnőtteknél. Ennek eredményeként a GH-t határozatlan ideig írják fel, anélkül, hogy egyértelmű bizonyíték lenne a hosszú távú kezelés előnyeiről. Kétségtelenül szükség van egy RCT-re, amely összehasonlítja a hosszú távú GH-terápia folytatását és abbahagyását, hogy megértsük a kezelés abbahagyásának hatásait felnőtteknél. Az RCT megkezdése előtt azonban fel kell mérni a leállítási vizsgálat megvalósíthatóságát és a randomizálás elfogadhatóságát a betegek és a klinikusok számára.

   2018-ban az NHS England kijelentette, hogy „új kutatásokat csak olyan területeken szabad folytatni, ahol meghatározott bizonyítékok hiányosságai vannak, és a kutatás szükségessége egyértelműen megfogalmazható, és ez a projekt összhangban van ezzel az elvvel (18). A GH felnőttek számára történő felírásának szigorú kritériumai és az Egyesült Királyságban élő, GHD-s felnőttek populációjának homogenitása ideális környezetet kínál egy átfogó vizsgálat elvégzéséhez. Egy módszertanilag robusztus és jól megtervezett nagyszabású, többközpontú tanulmány hozzájárul ehhez a bizonyítékhoz. Az Orvosi Kutatási Tanács iránymutatásai azonban azt sugallják, hogy megvalósíthatósági tanulmányokra van szükség a módszertan teszteléséhez és a konkrét paraméterek meghatározásához, mielőtt bármilyen teljes, nagyszabású, többközpontú vizsgálatot végeznének (17).

4. KUTATÁSI KÉRDÉS/CÉLOK

   Ennek a tanulmánynak az elsődleges célja egy nagyszabású, többközpontú vizsgálat kivitelezhetőségének felmérése, amely felméri a hosszú távú GH-terápia abbahagyásának hatásait a metabolikus profilra, a testösszetételre és az életminőségre olyan felnőtt betegek csoportjában, akik GHD (25 éves kor felett) 24 hónapos időszak alatt. A tanulmány elkészítése során a következő kérdésekre várunk választ:

   • Megvalósítható-e egy nagy, többközpontú vizsgálat a hosszú távú GH-kezelés abbahagyásának hatásairól felnőtteknél?
   • Megvalósítható-e a betegek toborzása és megtartása a vizsgálatban?
   • Milyen tényezők befolyásolják a toborzást, a megtartást és a lemorzsolódást?
   • Mi a betegek véleménye arról, hogy véletlenszerűen besorolják őket abbahagyó vagy folytató csoportba?

   4.1 Célok

   Ennek a tanulmánynak a fő céljai a következők:

   1. 1. fázis: az Egyesült Királyságban az endokrin klinikusok jelenlegi gyakorlatának megértése, miszerint a GH-kezelés megszakítását ajánlják fel olyan GHD-ben szenvedő felnőtteknél, akik hosszú távú helyettesítő terápiában részesültek. Azt is meghatározza, hogy az Egyesült Királyság endokrin klinikusai hajlandóak-e részt venni egy jövőbeni nagyszabású, többközpontú tanulmányban;
   2. 2. fázis: a GHD-ben szenvedő felnőtt betegek hosszú távú GH-kezelésének abbahagyásáról szóló nagyszabású, többközpontú vizsgálat kivitelezhetőségének felmérése;
   3. 3. fázis: a résztvevők tapasztalatainak feltárása a vizsgálat befejezésével és/vagy kilépésével kapcsolatban, azonosítani kell a toborzás és a megtartás akadályait, és feltárni a résztvevők véleményét a véletlenszerű besorolás alkalmazásáról a jövőbeni nagyszabású, többközpontú tanulmányban.

   4.2 Eredmény

   A tanulmány elsődleges célkitűzéseinek megválaszolása segít felmérni egy jövőbeni nagyszabású, többközpontú vizsgálat megvalósíthatóságát. A vizsgálat 2. és 3. fázisának elsődleges kimeneti intézkedései a következők:

   1. Hozzájárulási arány
   2. Teljesítési arány
   3. Kivonási arány
   4. Mellékhatások

   Ezenkívül a következő másodlagos kimeneti mérőszámok várhatók a tanulmánytól:

   1. Az antropometriai paraméterek (magasság, súly, testtömeg-index [BMI], vérnyomás, derék- és csípőkörfogat), lipidprofil, glikált hemoglobin A1c (HbA1c) és testösszetétel (csontsűrűség [ágyéki gerinc és mindkét csípő], zsírtartalom) mérése tömeg és izomtömeg kettős energiás röntgenabszorpciós vizsgálattal [DXA] vizsgálat) 24 hónapon keresztül;
   2. A résztvevők vizsgálatba való felvételének és megtartásának akadályai;
   3. Az utánkövetés és értékelés gyakoriságának alkalmassága és elfogadhatósága a betegek számára;
   4. A QoL kérdőívek alkalmassága és elfogadhatósága a betegek számára;
   5. A vizsgálati protokoll alkalmassága, beleértve a toborzást, a biokémiai monitorozást, a testösszetétel monitorozását és az életminőség értékelését;
   6. A növekedési hormon kezelés abbahagyásának biztonsága GHD-ben szenvedő felnőtt betegeknél.
5. AZ ADATGYŰJTÉS ÉS AZ ADATELEMZÉS TANULMÁNYTERVEZÉSE, MÓDSZEREI

Ez egy szekvenciális, vegyes módszerekkel végzett vizsgálat, amelyet három szakaszban hajtanak végre:

• (1. fázis) Endokrin klinikusok felmérése (a vizsgálat ezen részéhez nem kérünk etikai jóváhagyást, mivel nem szükséges). A megadott adatok tájékoztató jellegűek)
• 2. fázis: Megfigyelési megvalósíthatósági kohorsztanulmány
• 3. fázis: Kvalitatív vizsgálat