Kasvuhormonihoidon lopettamisen vaikutukset aikuisilla aineenvaihduntaprofiiliin, kehon koostumukseen ja elämänlaatuun (GAMBOL-tutkimus) (GAMBOL)

1. TAUSTA

   Kasvuhormonin puutos (GHD) aikuisilla johtuu kasvuhormonin (GH) vähentyneestä erittymisestä aivolisäkkeestä (1, 2). Tämä tila johtuu yleensä kasvaimesta, leikkauksesta ja/tai sädehoidosta, johon liittyy aivolisäke (3). GHD:tä sairastavilla aikuisilla on useita epäspesifisiä piirteitä, mukaan lukien huono mieliala, huono yleinen hyvinvointi, alentunut luun mineraalitiheys (BMD), lisääntynyt kehon rasvapitoisuus, kohonnut kolesterolitaso ja alentunut liikuntakyky (3, 4, 5). Hoidon rekombinanttisella ihmisen kasvuhormonin (GH) injektiolla on lyhytkestoisissa tutkimuksissa osoitettu parantavan monia GHD:hen liittyviä terveysongelmia (6).

   Yhdistyneessä kuningaskunnassa National Institute for Health and Care Excellence (NICE) suosittelee GHD-potilaiden hoitoa GH:lla, kunnes luu- ja lihasmassan huippu on saavutettu (arviolta noin 25 vuoden iässä) (7). Yli 25-vuotiaille aikuisille GH-hoidon määrääminen perustuu NICE-kriteereihin, jotka edellyttävät potilailta: a) vaikeaa GHD:tä, joka määritellään GH-vasteen huippuarvoksi alle 9 mU/litra GH-stimulaatiotestin aikana; b) sinulla on havaittu elämänlaadun heikkeneminen (QoL), mikä osoitetaan vähintään 11 ​​pisteellä "Elämänlaatu - aikuisten kasvuhormonin puutosarviointi" (QoL-AGHDA) -kyselyssä; c) saat asianmukaista hoitoa muiden aivolisäkkeen hormonipuutteiden vuoksi. Yhdistyneen kuningaskunnan GHD-potilaiden, jotka saavat GH:ta, populaatio on melko ainutlaatuinen ja homogeeninen, koska heillä kaikilla on vaikea GHD ja huono elämänlaatu (QoL) ennen hoidon aloittamista (4). Iso-Britannia on ainoa maa maailmassa, joka tarjoaa GH:ta aikuisille GHD-potilaille vasta sen jälkeen, kun huonot QoL-pisteet on vahvistettu QoL-AGHDA-kyselylomakkeella (1, 4, 6).

   Yhdistyneessä kuningaskunnassa, jos 7 pisteen (tai korkeamman) parannus 25 pisteen QoL-AGHDA-asteikolla osoitetaan GH-hoidon ensimmäisen 9 kuukauden aikana, aikuiset GHD-potilaat voivat jatkaa kasvuhormonihoitoaan pitkään (7 ). On kuitenkin edelleen epävarmaa, säilyvätkö GH-hoidon hyödylliset vaikutukset koko aikuisiän ajan, koska vankkaa näyttöä pitkän aikavälin GH-hoidon riskeistä ja hyödyistä on vain vähän. Lisäksi ei ole osoitettu näyttöä parantuneesta elämänlaadusta aikuispotilailla, joilla on GHD-hoitoa GH-hoitoa plaseboon verrattuna (6). Lääkärit raportoivat kohtaavansa potilaita, jotka kyseenalaistavat pitkän aikavälin kasvuhormonihoidon jatkamisen. Paradoksaalista kyllä, samat potilaat ovat ilmeisesti haluttomia lopettamaan GH-hoitoa, koska pelkäävät oireiden uusiutumista ja epävarmuutta hoidon keskeyttämisen lyhyen ja pitkän aikavälin vaikutuksista. Tämän seurauksena ja selkeän todisteen ja lopullisten ohjeiden puuttuessa GH-korvaushoito jatkuu loputtomasti monilla aikuisilla.

   Toistaiseksi GH-korvaushoidon optimaalista kestoa aikuisilla ja hoidon lopettamisen seurauksia ei ole varmistettu. On vain muutamia, pääasiassa lyhytaikaisia ​​seurantatutkimuksia, jotka kuitenkin antavat ristiriitaisia ​​tuloksia. Kaiken kaikkiaan GH-hoidon suotuisat vaikutukset näyttävät ilmenevän ensimmäisen hoitovuoden aikana, ja vain muutamat tutkimukset raportoivat jatkuvasta hyödystä viiteen vuoteen asti (5, 8-10). On hyvin todettu, että GH:n eritys vähenee iän myötä ja että alhaiset GH-tasot liittyvät jopa pitkäikäisyyteen ja vähentyneeseen sairastuvuuteen (11, 12). Tällä hetkellä monet aikuiset, joilla on GHD, saavat GH:ta määräämättömän ajan tietämättä, onko pitkäaikaishoidon jatkamisella tai lopettamisella ollut hyödyllisiä tai jopa haitallisia vaikutuksia (13, 14). Vastaavasti luotettavaa tietoa pitkäaikaisen GH-hoidon lopettamisen vaikutuksista aikuisilla ei ole käytännössä saatavilla.

2. PERUSTELUT

   Monet kysymykset pitkäaikaisen kasvuhormonihoidon tehokkuudesta aikuisilla jäävät vastaamatta, mukaan lukien sen optimaalinen kesto ja hoidon lopettamisen seuraukset. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida mahdollisuutta suorittaa laajamittainen monikeskustutkimus arvioimaan pitkäaikaisen GH-hoidon lopettamisen vaikutuksia aineenvaihduntaprofiiliin, kehon koostumukseen ja elämänlaatuun GHD-potilaiden kohortissa. (25-vuotiaat ja sitä vanhemmat) 24 kuukauden ajan.

   Tällä hetkellä suuri osa todisteista pitkäaikaiseen GH-hoitoon liittyvistä turvallisuuteen liittyvistä seikoista on peräisin kontrolloimattomista retrospektiivisistä ja havainnointitutkimuksista, jotka ovat metodologisesti huonompia kuin satunnaistettu kontrollitutkimus (RCT) (1, 6). Rajoitettujen RCT-tutkimusten tietojen kriittinen arviointi ei osoittanut GH-hoidon johdonmukaisia ​​hyödyllisiä vaikutuksia aikuispotilailla, joilla on GHD:tä lumelääkkeeseen verrattuna (6). Vuonna 2016 useat kansainväliset hormonaaliset järjestöt korostivat yhdessä, että tarvitaan huolellisesti suunniteltuja ja tiukasti suoritettuja kohorttitutkimuksia pitkän aikavälin kasvuhormonihoidon turvallisuuden seuraamiseksi (15). Lisäksi GHD:tä sairastavien aikuisten hoitoon liittyy myös merkittäviä terveydenhuoltokustannuksia. Yhdistyneessä kuningaskunnassa kasvuhormonin hoidon keskimääräisten vuosikustannusten aikuisilla arvioidaan olevan noin 3 350 puntaa potilasta kohti, ja elinikäisen hoidon kustannukset ovat 42 000–45 400 puntaa (7). Lisäksi päivittäisten itseinjektioiden hoito-ohjelma voi olla monille potilaille hankala ja raskas (14, 16).

   Nykyiset NICE-ohjeet tarjoavat selkeät kriteerit GH-hoidon aloittamiselle aikuisille, joilla on GHD. Se ei kuitenkaan tarjoa suosituksia GH-hoidon optimaalisesta kestosta aikuisilla tai siitä, milloin ja milloin hoidon lopettamista tulisi harkita. Tästä johtuen GH-korvaushoitoa tarjotaan yleensä loputtomiin, vaikka potilaat eivät raportoiisi mistään tämän hoidon jatkuvista hyödyistä. Koska GH-hoitoon liittyy merkittäviä terveydenhuoltokustannuksia, on välttämätöntä määrittää selkeästi hoidon kliininen ja kustannustehokkuus. Metodologisesti vankka ja hyvin suunniteltu laajamittainen monikeskustutkimus tukee tätä näyttöä. Lääketieteellisen tutkimusneuvoston suuntaviivoissa kuitenkin esitetään, että toteutettavuustutkimuksia tarvitaan menetelmän testaamiseksi ja erityisten parametrien määrittämiseksi ennen täysimittaista laaja-alaista monikeskustutkimusta (17). Tiukat kriteerit GH:n määräämiselle aikuisille ja Yhdistyneen kuningaskunnan GHD:tä sairastavien aikuisten väestön homogeenisuus tarjoavat ihanteelliset puitteet vankan tutkimuksen tekemiseen.

3. TEOREETTINEN VIITEKEHYS

   Kliinisessä käytännössä jotkut potilaat kyseenalaistavat pitkäaikaisen kasvuhormonihoitonsa jatkamisen hyödyn subjektiivisen koetun hyödyn puutteen vuoksi. Tällä hetkellä ei ole olemassa ohjeita, jotka kertovat GH-hoidon optimaalisesta kestosta aikuisilla. Tämän seurauksena kasvuhormonia määrätään määräämättömäksi ajaksi ilman selkeää näyttöä pitkäaikaisen hoidon hyödyistä. Epäilemättä tarvitaan RCT, jossa verrataan pitkäaikaisen GH-hoidon jatkamista ja lopettamista, jotta voidaan ymmärtää hoidon keskeyttämisen vaikutukset aikuisilla. Ennen RCT-tutkimuksen aloittamista on kuitenkin arvioitava keskeyttämistutkimuksen toteutettavuus ja satunnaistamisen hyväksyttävyys potilaiden ja lääkäreiden osalta.

   Vuonna 2018 NHS England totesi, että "uutta tutkimusta tulisi tehdä vain aloilla, joilla on määritelty todisteluvaje ja tutkimuksen tarve voidaan ilmaista selvästi, ja tämä hanke on tämän periaatteen mukainen (18). Tiukat kriteerit GH:n määräämiselle aikuisille ja Yhdistyneen kuningaskunnan GHD:tä sairastavien aikuisten väestön homogeenisuus tarjoavat ihanteelliset puitteet vankan tutkimuksen tekemiseen. Metodologisesti vankka ja hyvin suunniteltu laajamittainen monikeskustutkimus tukee tätä näyttöä. Lääketieteellisen tutkimusneuvoston suuntaviivoissa kuitenkin esitetään, että toteutettavuustutkimuksia tarvitaan menetelmän testaamiseksi ja erityisten parametrien määrittämiseksi ennen täysimittaista laaja-alaista monikeskustutkimusta (17).

4. TUTKIMUSKYSYMYS/TAVOITE(T)

   Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida mahdollisuutta suorittaa laajamittainen monikeskustutkimus, jossa arvioidaan pitkäaikaisen GH-hoidon keskeyttämisen vaikutuksia metaboliseen profiiliin, kehon koostumukseen ja elämänlaatuun aikuispotilaiden ryhmässä, jolla on GHD (25-vuotiaat ja sitä vanhemmat) 24 kuukauden aikana. Tätä tutkimusta tehtäessä odotetaan vastauksia seuraaviin kysymyksiin:

   • Onko mahdollista tehdä laaja monikeskustutkimus pitkäaikaisen GH-hoidon keskeyttämisen vaikutuksista aikuisille?
   • Onko mahdollista rekrytoida ja pitää tutkimuksessa potilaita?
   • Mitkä tekijät vaikuttavat rekrytointiin, pysymiseen ja keskeyttämiseen?
   • Mitä mieltä potilaat ovat satunnaistamisesta keskeytys- tai jatkoryhmään?

   4.1 Tavoitteet

   Tämän tutkimuksen päätavoitteet ovat:

   1. Vaihe 1: Ymmärtää Ison-Britannian endokriinisten lääkäreiden nykyinen käytäntö tarjota GH-hoidon keskeyttäminen aikuisille, joilla on GHD ja jotka ovat saaneet pitkäaikaista korvaushoitoa. Se määrittää myös Ison-Britannian endokriinisten lääkäreiden halukkuuden osallistua tulevaan laajamittaiseen monikeskustutkimukseen.
   2. Vaihe 2: arvioida mahdollisuutta suorittaa laajamittainen monikeskustutkimus pitkäaikaisen GH-hoidon keskeyttämisestä aikuispotilailla, joilla on GHD;
   3. Vaihe 3: tutkia osallistujien kokemuksia tutkimuksen loppuun saattamisesta ja/tai siitä vetäytymisestä, tunnistaa rekrytoinnin ja säilyttämisen esteitä ja tutkia osallistujien näkemyksiä satunnaistuksen käytöstä tulevassa laajamittainen monikeskustutkimuksessa.

   4.2 Tulos

   Tämän tutkimuksen päätavoitteisiin vastaaminen auttaa arvioimaan tulevan laajamittaisen monikeskustutkimuksen toteutettavuutta. Tutkimuksen vaiheen 2 ja 3 ensisijaiset tulosmittaukset sisältävät:

   1. Suostumusprosentti
   2. Valmistumisaste
   3. Kotiutusaste
   4. Vastoinkäymiset

   Lisäksi tutkimuksesta odotetaan seuraavia toissijaisia ​​tulosmittauksia:

   1. Antropometristen parametrien (pituus, paino, painoindeksi [BMI], verenpaine, vyötärön ja lantion ympärysmitat), lipidiprofiilin, glykoituneen hemoglobiinin A1c:n (HbA1c) ja kehon koostumuksen (luun mineraalitiheys [lanneselkä ja molemmat lonkat], rasvan mittaus) mittaus massa ja lihasmassa käyttämällä kaksoisenergiaröntgenabsorptiometriaa [DXA]) 24 kuukauden ajan;
   2. Esteet osallistujien värväämiselle ja pitämiselle tutkimuksessa;
   3. Seurannan ja arvioinnin tiheyden soveltuvuus ja hyväksyttävyys potilaille;
   4. QoL-kyselyiden soveltuvuus ja hyväksyttävyys potilaille;
   5. Tutkimusprotokollan soveltuvuus, mukaan lukien rekrytointi, biokemiallinen seuranta, kehon koostumuksen seuranta ja QoL-arviointi;
   6. Kasvuhormonihoidon lopettamisen turvallisuus aikuispotilailla, joilla on GHD.
5. TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU sekä TIETOJEN KERÄÄN JA TIETOJEN ANALYYSIMENETELMÄT

Tämä on peräkkäinen sekamenetelmien tutkimus, joka suoritetaan kolmessa vaiheessa:

• (Vaihe 1) Endokriiniset lääkärit (Eettistä hyväksyntää ei haeta tälle tutkimuksen osalle, koska sitä ei vaadita). Annetut tiedot ovat vain tiedoksi)
• Vaihe 2: Havainnoinnin toteutettavuuskohorttitutkimus
• Vaihe 3: Laadullinen tutkimus