De effecten van stopzetting van de behandeling met groeihormoon bij volwassenen op het metabolische profiel, de lichaamssamenstelling en de kwaliteit van leven (GAMBOL-onderzoek) (GAMBOL)

1. ACHTERGROND

   Groeihormoondeficiëntie (GHD) bij volwassenen wordt veroorzaakt door een verminderde afscheiding van groeihormoon (GH) door de hypofyse (1, 2). Deze aandoening wordt meestal veroorzaakt door een tumor, operatie en/of radiotherapie waarbij de hypofyse betrokken is (3). Volwassenen met GHD vertonen een constellatie van verschillende niet-specifieke kenmerken, waaronder een slecht humeur, een slecht algemeen welzijn, verminderde botmineraaldichtheid (BMD), verhoogd lichaamsvet, verhoogd cholesterolgehalte en verminderde inspanningscapaciteit (3, 4, 5). In kortetermijnstudies is bewezen dat behandeling met injectie met recombinant menselijk groeihormoon (GH) het brede spectrum van gezondheidsproblemen die verband houden met GHD verbetert (6).

   In het Verenigd Koninkrijk beveelt het National Institute for Health and Care Excellence (NICE) aan om volwassen patiënten met GHD te behandelen met GH totdat de maximale bot- en spiermassa is bereikt (naar schatting rond de leeftijd van 25 jaar) (7) . Voor volwassenen ouder dan 25 jaar is het voorschrijven van GH-behandeling gebaseerd op de NICE-criteria die vereisen dat patiënten: a) ernstige GHD hebben, gedefinieerd als een maximale GH-respons van minder dan 9 mU/liter tijdens een GH-stimulatietest; b) een waargenomen verslechtering van de kwaliteit van leven (QoL) hebben, zoals blijkt uit een score van ten minste 11 in de vragenlijst 'Quality of Life - Adult Growth Hormone Deficiency Assessment' (QoL-AGHDA); c) een passende behandeling krijgen voor andere hypofysehormoondeficiënties. De Britse populatie van volwassen patiënten met GHD die GH krijgen, is vrij uniek en homogeen, aangezien ze allemaal ernstige GHD en een slechte kwaliteit van leven (QoL) hebben voordat ze met de behandeling beginnen (4). Het VK is het enige land ter wereld dat GH alleen aanbiedt aan volwassen patiënten met GHD nadat slechte QoL-scores zijn bevestigd met behulp van de QoL-AGHDA-vragenlijst (1, 4, 6).

   In het VK kunnen volwassen patiënten met GHD hun GH-behandeling op lange termijn voortzetten, mits een verbetering van 7 punten (of hoger) op de 25-punts KvL-AGHDA-schaal wordt aangetoond gedurende de eerste 9 maanden van de GH-therapie (7). ). Het blijft echter onzeker of de gunstige effecten van GH-therapie gedurende het hele volwassen leven aanhouden, aangezien robuust bewijs over de risico's en voordelen van langdurige GH-behandeling beperkt is. Bovendien is het bewijs van een verbeterde kwaliteit van leven bij volwassen patiënten met GHD die een GH-behandeling ondergaan ten opzichte van placebo niet vastgesteld (6). Anekdotisch melden clinici dat ze patiënten tegenkomen die twijfelen aan de verdienste van het voortzetten van een langdurige GH-behandeling. Paradoxaal genoeg zijn dezelfde patiënten blijkbaar terughoudend om de GH-therapie te stoppen vanwege de angst voor terugkeer van symptomen en onzekerheid over de korte- en langetermijneffecten van stopzetting van de behandeling. Dientengevolge, en bij gebrek aan duidelijk bewijs en definitieve richtlijnen, gaat de vervangingstherapie met GH voor onbepaalde tijd door bij veel volwassenen.

   Tot op heden zijn de optimale duur van GH-substitutietherapie bij volwassenen en de gevolgen van stopzetting van de behandeling niet vastgesteld. Er zijn maar weinig, voornamelijk kortlopende, vervolgstudies die echter tegenstrijdige resultaten opleveren. Over het algemeen lijken de gunstige effecten van de GH-behandeling op te treden tijdens het eerste jaar van de behandeling, waarbij slechts enkele onderzoeken melding maken van aanhoudende voordelen tot 5 jaar (5, 8-10). Het is algemeen bekend dat de GH-secretie afneemt met het vorderen van de leeftijd en dat lage GH-spiegels zelfs in verband worden gebracht met een langere levensduur en verminderde morbiditeit (11, 12). Momenteel krijgen veel volwassenen met GHD GH voor onbepaalde tijd zonder te weten of voortzetting of stopzetting van langdurige behandeling gunstige of zelfs nadelige effecten heeft gehad (13, 14). Evenzo zijn er praktisch geen betrouwbare gegevens beschikbaar over de impact van het staken van langdurige GH-therapie bij volwassenen.

2. BEOORDELING

   Veel vragen over de effectiviteit van langdurige behandeling met GH bij volwassenen blijven onbeantwoord, inclusief de optimale duur en de gevolgen van stopzetting van de behandeling. Het primaire doel van deze studie is om de haalbaarheid te beoordelen van het uitvoeren van een grootschalige multicenter studie om de effecten van stopzetting van langdurige GH-therapie op het metabolische profiel, de lichaamssamenstelling en kwaliteit van leven te evalueren in een cohort van volwassen patiënten met GHD. (25 jaar en ouder) gedurende een periode van 24 maanden.

   Momenteel is veel van het bewijs over veiligheidsgerelateerde kwesties in verband met langdurige GH-therapie afkomstig van ongecontroleerde retrospectieve en observationele onderzoeken, die methodologisch inferieur zijn in vergelijking met gerandomiseerde controlestudies (RCT) (1, 6). Een kritische beoordeling van gegevens van beperkte RCT's toonde geen consistente gunstige effecten van GH-therapie bij volwassen patiënten met GHD in vergelijking met placebo (6). In 2016 benadrukten verschillende internationale endocriene genootschappen gezamenlijk de noodzaak van zorgvuldig ontworpen en rigoureus uitgevoerde cohortstudies om de veiligheid van langdurige GH-therapie te bewaken (15). Bovendien gaat de behandeling van volwassenen met GHD ook gepaard met aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg. In het VK worden de gemiddelde jaarlijkse kosten van GH-behandeling bij volwassenen geschat op ongeveer £ 3.350 per patiënt, met levenslange therapiekosten tussen £ 42.000 en £ 45.400 (7). Bovendien kan het behandelingsregime van dagelijkse zelfinjecties voor veel patiënten onhandig en belastend zijn (14, 16).

   De huidige NICE-richtlijn geeft duidelijke criteria voor het starten van een GH-behandeling voor volwassenen met GHD. Het geeft echter geen aanbevelingen over de optimale duur van de GH-behandeling bij volwassenen of of en wanneer stopzetting moet worden overwogen. Bijgevolg wordt GH-substitutietherapie vaak voor onbepaalde tijd aangeboden, zelfs wanneer patiënten geen aanhoudende voordelen van deze behandeling melden. Aangezien GH-behandeling gepaard gaat met aanzienlijke kosten voor de gezondheidszorg, is het absoluut noodzakelijk om de klinische en kosteneffectiviteit van de therapie duidelijk vast te stellen. Een methodologisch robuuste en goed opgezette grootschalige multicenter studie zal dit bewijs leveren. De richtlijnen van de Medical Research Council suggereren echter dat er haalbaarheidsstudies nodig zijn om de methodologie te testen en de specifieke parameters vast te stellen voorafgaand aan een volledig grootschalig onderzoek in meerdere centra (17). De strikte criteria voor het voorschrijven van GH aan volwassenen en de homogeniteit van de Britse populatie van volwassenen met GHD, bieden een ideale setting om een ​​robuust onderzoek uit te voeren.

3. THEORETISCH KADER

   In de klinische praktijk twijfelen sommige patiënten aan de verdienste van het voortzetten van hun langdurige GH-behandeling vanwege het subjectieve waargenomen gebrek aan voordelen. Momenteel zijn er geen richtlijnen voor de optimale duur van GH-therapie bij volwassenen. Dientengevolge wordt GH voor onbepaalde tijd voorgeschreven zonder duidelijk bewijs van de voordelen van langdurige behandeling. Er is ongetwijfeld een RCT nodig waarin voortzetting versus stopzetting van langdurige GH-therapie wordt vergeleken om de gevolgen van stopzetting van de behandeling bij volwassenen te begrijpen. Voordat aan een RCT wordt begonnen, moeten echter de haalbaarheid van een stopzettende studie en de aanvaardbaarheid van randomisatie voor patiënten en clinici worden beoordeeld.

   In 2018 verklaarde NHS Engeland dat 'nieuw onderzoek alleen mag worden uitgevoerd op gebieden waar er een duidelijke leemte in het bewijs is en de behoefte aan onderzoek duidelijk kan worden geformuleerd, en dit project is in overeenstemming met dat principe (18). De strikte criteria voor het voorschrijven van GH aan volwassenen en de homogeniteit van de Britse populatie van volwassenen met GHD, bieden een ideale setting om een ​​robuust onderzoek uit te voeren. Een methodologisch robuuste en goed opgezette grootschalige multicenter studie zal dit bewijs leveren. De richtlijnen van de Medical Research Council suggereren echter dat er haalbaarheidsstudies nodig zijn om de methodologie te testen en de specifieke parameters vast te stellen voorafgaand aan een volledig grootschalig onderzoek in meerdere centra (17).

4. ONDERZOEKSVRAAG/DOEL(EN)

   Het primaire doel van deze studie is om de haalbaarheid te beoordelen van het uitvoeren van een grootschalige multicenter studie die de effecten zal evalueren van stopzetting van langdurige GH-therapie op het metabolische profiel, de lichaamssamenstelling en kwaliteit van leven in een cohort van volwassen patiënten met GHD (25 jaar en ouder) gedurende een periode van 24 maanden. Bij het uitvoeren van dit onderzoek wordt verwacht dat de volgende vragen beantwoord zullen worden:

   • Is het haalbaar om een ​​groot onderzoek in meerdere centra uit te voeren naar de effecten van stopzetting van langdurige GH-behandeling bij volwassenen?
   • Is het haalbaar om patiënten voor het onderzoek te werven en te behouden?
   • Wat zijn de factoren die van invloed zijn op werving, behoud en uitval?
   • Wat vinden de patiënten van randomisatie in een stopzettings- of vervolggroep?

   4.1 Doelstellingen

   De belangrijkste doelstellingen van deze studie zijn:

   1. Fase 1: inzicht krijgen in de huidige praktijk van endocriene clinici in het VK om stopzetting van de behandeling met GH aan te bieden bij volwassenen met GHD die een langdurige vervangende therapie hebben ondergaan. Het zal ook de bereidheid bepalen van endocriene clinici in het VK om deel te nemen aan een toekomstig grootschalig onderzoek in meerdere centra;
   2. Fase 2: de haalbaarheid beoordelen van het uitvoeren van een grootschalig multicenter onderzoek naar stopzetting van langdurige GH-behandeling bij volwassen patiënten met GHD;
   3. Fase 3: het onderzoeken van de ervaringen van deelnemers bij het voltooien en/of terugtrekken uit het onderzoek, het identificeren van belemmeringen voor werving en behoud en het onderzoeken van de mening van deelnemers over het gebruik van randomisatie in toekomstig grootschalig onderzoek in meerdere centra.

   4.2 Uitkomst

   Het beantwoorden van de primaire doelstellingen van deze studie zal helpen bij het beoordelen van de haalbaarheid van toekomstige grootschalige multi-center studie. De primaire uitkomstmaten van fase 2 en fase 3 van het onderzoek omvatten:

   1. Toestemmingspercentage
   2. Voltooiingspercentage
   3. Opnamepercentage
   4. Bijwerkingen

   Bovendien worden de volgende secundaire uitkomstmaten van het onderzoek verwacht:

   1. Meting van antropometrische parameters (lengte, gewicht, body mass index [BMI], bloeddruk, taille- en heupomtrek), lipidenprofiel, geglyceerd hemoglobine A1c (HbA1c) en lichaamssamenstelling (botmineraaldichtheid [lumbale wervelkolom en beide heupen], vet massa en spiermassa met behulp van dual-energy X-ray absorptiometry [DXA] scan) over een periode van 24 maanden;
   2. Belemmeringen voor het werven en behouden van deelnemers aan het onderzoek;
   3. Geschiktheid en aanvaardbaarheid voor patiënten van de frequentie van follow-up en beoordeling;
   4. Geschiktheid en aanvaardbaarheid voor patiënten van de KvL-vragenlijsten;
   5. Geschiktheid van het onderzoeksprotocol inclusief werving, biochemische monitoring, monitoring van lichaamssamenstelling en QoL-beoordeling;
   6. Veiligheid van stopzetting van de behandeling met groeihormoon bij volwassen patiënten met GHD.
5. ONDERZOEKSONTWERP en METHODEN voor GEGEVENSVERZAMELING EN GEGEVENSANALYSE

Dit is een sequentiële mixed-methods-studie die in drie fasen zal worden uitgevoerd:

• (Fase 1) Onderzoek onder endocriene clinici (Er wordt geen ethische goedkeuring gevraagd voor dit deel van het onderzoek, aangezien dit niet vereist is. Verstrekte gegevens zijn alleen ter informatie)
• Fase 2: Observationele haalbaarheidscohortstudie
• Fase 3: Kwalitatief onderzoek