Die Auswirkungen des Absetzens der Wachstumshormonbehandlung bei Erwachsenen auf das Stoffwechselprofil, die Körperzusammensetzung und die Lebensqualität (GAMBOL-Studie) (GAMBOL)

1. HINTERGRUND

   Wachstumshormonmangel (GHD) bei Erwachsenen wird durch eine verminderte Sekretion von Wachstumshormon (GH) aus der Hypophyse verursacht (1, 2). Dieser Zustand wird normalerweise durch einen Tumor, eine Operation und/oder eine Strahlentherapie der Hypophyse verursacht (3). Erwachsene mit GHD weisen eine Konstellation mehrerer unspezifischer Merkmale auf, darunter schlechte Stimmung, schlechtes allgemeines Wohlbefinden, verringerte Knochenmineraldichte (BMD), erhöhtes Körperfett, erhöhter Cholesterinspiegel und verringerte körperliche Leistungsfähigkeit (3, 4, 5). In Kurzzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass die Behandlung mit einer rekombinanten Injektion von menschlichem Wachstumshormon (GH) das breite Spektrum der mit GHD verbundenen Gesundheitsprobleme lindert (6).

   Im Vereinigten Königreich empfiehlt das National Institute for Health and Care Excellence (NICE), erwachsene Patienten mit GHD mit Wachstumshormonen zu behandeln, bis die maximale Knochen- und Muskelmasse erreicht ist (schätzungsweise im Alter von etwa 25 Jahren) (7). Für Erwachsene über 25 Jahre basiert die Verschreibung einer GH-Behandlung auf den NICE-Kriterien, die von den Patienten Folgendes verlangen: a) eine schwere GHD haben, definiert als maximale GH-Reaktion von weniger als 9 mU/Liter während eines GH-Stimulationstests; b) eine wahrgenommene Beeinträchtigung der Lebensqualität (QoL) haben, was durch eine Punktzahl von mindestens 11 im Fragebogen „Quality of Life – Adult Growth Hormone Deficiency Assessment“ (QoL-AGHDA) nachgewiesen wird; c) eine angemessene Behandlung für alle anderen Hypophysenhormondefizite erhalten. Die britische Population erwachsener Patienten mit GHD, die GH erhalten, ist ziemlich einzigartig und homogen, da sie alle vor Beginn der Behandlung an schwerer GHD und schlechter Lebensqualität (QoL) leiden (4). Das Vereinigte Königreich ist das einzige Land der Welt, das erwachsenen Patienten mit GHD GH erst dann anbietet, wenn schlechte Lebensqualitätswerte mithilfe des QoL-AGHDA-Fragebogens bestätigt wurden (1, 4, 6).

   Im Vereinigten Königreich können erwachsene Patienten mit GHD ihre GH-Behandlung langfristig fortsetzen, sofern in den ersten 9 Monaten der GH-Therapie eine 7-Punkte-Verbesserung (oder höher) auf der 25-Punkte-QoL-AGHDA-Skala nachgewiesen wird (7). ). Es bleibt jedoch ungewiss, ob die vorteilhaften Wirkungen der Wachstumshormontherapie über das gesamte Erwachsenenleben anhalten, da belastbare Beweise für die Risiken und Vorteile einer langfristigen Wachstumshormonbehandlung begrenzt sind. Darüber hinaus wurden keine Hinweise auf eine verbesserte Lebensqualität bei erwachsenen Patienten mit GHD unter Behandlung mit Wachstumshormonen im Vergleich zu Placebo erbracht (6). Anekdotisch berichten Ärzte, dass sie auf Patienten gestoßen sind, die die Sinnhaftigkeit einer Fortsetzung der Langzeitbehandlung mit Wachstumshormonen in Frage stellen. Paradoxerweise zögern offenbar dieselben Patienten, die GH-Therapie abzubrechen, aus Angst vor einem Wiederauftreten der Symptome und aus Unsicherheit über die kurz- und langfristigen Auswirkungen eines Behandlungsabbruchs. Folglich und in Ermangelung klarer Beweise und definitiver Leitlinien wird die Ersatztherapie mit Wachstumshormonen bei vielen Erwachsenen auf unbestimmte Zeit fortgesetzt.

   Bislang sind die optimale Dauer einer GH-Ersatztherapie bei Erwachsenen und die Folgen eines Behandlungsabbruchs nicht geklärt. Es gibt nur wenige, meist kurzfristige Folgestudien, die jedoch widersprüchliche Ergebnisse liefern. Insgesamt scheinen die positiven Wirkungen der GH-Behandlung im ersten Jahr der Therapie einzutreten, wobei nur wenige Studien über anhaltende Vorteile bis zu 5 Jahren berichten (5, 8–10). Es ist allgemein bekannt, dass die GH-Sekretion mit zunehmendem Alter abnimmt und dass niedrige GH-Spiegel sogar mit einer längeren Lebenserwartung und einer geringeren Morbidität verbunden sind (11, 12). Derzeit erhalten viele Erwachsene mit GHD auf unbestimmte Zeit Wachstumshormone, ohne zu wissen, ob die Fortsetzung oder das Absetzen einer Langzeitbehandlung nachhaltige positive oder sogar negative Auswirkungen hat (13, 14). Ebenso liegen praktisch keine verlässlichen Daten zu den Auswirkungen des Abbruchs einer Langzeit-GH-Therapie bei Erwachsenen vor.

2. BEGRÜNDUNG

   Viele Fragen zur Wirksamkeit einer Langzeitbehandlung mit GH bei Erwachsenen bleiben unbeantwortet, einschließlich der optimalen Dauer und den Folgen eines Behandlungsabbruchs. Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten multizentrischen Studie zu bewerten, um die Auswirkungen des Absetzens einer Langzeit-GH-Therapie auf das Stoffwechselprofil, die Körperzusammensetzung und die Lebensqualität in einer Kohorte erwachsener Patienten mit GHD zu bewerten (ab 25 Jahren) über einen Zeitraum von 24 Monaten.

   Derzeit stammt ein Großteil der Evidenz zu sicherheitsrelevanten Problemen im Zusammenhang mit der Langzeit-GH-Therapie aus unkontrollierten Retrospektiv- und Beobachtungsstudien, die im Vergleich zu randomisierten Kontrollstudien (RCT) methodisch unterlegen sind (1, 6). Eine kritische Bewertung der Daten aus begrenzten RCTs zeigte keine konsistenten positiven Wirkungen der GH-Therapie bei erwachsenen Patienten mit GHD im Vergleich zu Placebo (6). Im Jahr 2016 betonten mehrere internationale endokrinologische Gesellschaften gemeinsam die Notwendigkeit sorgfältig konzipierter und streng durchgeführter Kohortenstudien, um die Sicherheit einer langfristigen Wachstumshormontherapie zu überwachen (15). Darüber hinaus ist die Behandlung von Erwachsenen mit GHD auch mit erheblichen Gesundheitskosten verbunden. Im Vereinigten Königreich werden die durchschnittlichen jährlichen Kosten einer GH-Behandlung bei Erwachsenen auf etwa 3.350 £ pro Patient geschätzt, wobei die lebenslangen Therapiekosten zwischen 42.000 und 45.400 £ liegen (7). Darüber hinaus kann das Behandlungsschema der täglichen Selbstinjektionen für viele Patienten unbequem und belastend sein (14, 16).

   Die aktuellen NICE-Leitlinien bieten klare Kriterien für den Beginn einer GH-Behandlung für Erwachsene mit GHD. Es werden jedoch keine Empfehlungen zur optimalen Dauer der GH-Behandlung bei Erwachsenen gegeben oder ob und wann ein Absetzen in Betracht gezogen werden sollte. Folglich wird die GH-Ersatztherapie tendenziell auf unbestimmte Zeit angeboten, selbst wenn Patienten keinen nachhaltigen Nutzen aus dieser Behandlung berichten. Da die GH-Behandlung mit erheblichen Gesundheitskosten verbunden ist, ist es unbedingt erforderlich, die klinische und Kosteneffizienz der Therapie klar zu ermitteln. Eine methodisch robuste und gut konzipierte groß angelegte multizentrische Studie wird diese Beweise liefern. Allerdings legen die Richtlinien des Medical Research Council nahe, dass Machbarkeitsstudien erforderlich sind, um die Methodik zu testen und die spezifischen Parameter festzulegen, bevor eine vollständige, groß angelegte multizentrische Studie durchgeführt wird (17). Die strengen Kriterien für die Verschreibung von Wachstumshormonen an Erwachsene und die Homogenität der britischen Bevölkerung von Erwachsenen mit Wachstumshormonen bieten einen idealen Rahmen für die Durchführung einer fundierten Studie.

3. THEORETISCHER RAHMEN

   In der klinischen Praxis bezweifeln einige Patienten die Sinnhaftigkeit einer Fortsetzung ihrer Langzeit-GH-Behandlung aufgrund des subjektiv wahrgenommenen Mangels an Vorteilen. Derzeit gibt es keine Leitlinien zur optimalen Dauer der Wachstumshormontherapie bei Erwachsenen. Infolgedessen wird GH auf unbestimmte Zeit verschrieben, ohne dass eindeutige Beweise für den Nutzen einer Langzeitbehandlung vorliegen. Zweifellos ist eine RCT zum Vergleich der Fortsetzung und des Absetzens einer Langzeit-GH-Therapie erforderlich, um die Auswirkungen eines Behandlungsabbruchs bei Erwachsenen zu verstehen. Vor Beginn einer RCT müssen jedoch die Machbarkeit einer Abbruchstudie und die Akzeptanz der Randomisierung für Patienten und Ärzte beurteilt werden.

   Im Jahr 2018 erklärte NHS England, dass „neue Forschung nur in Bereichen durchgeführt werden sollte, in denen eine definierte Evidenzlücke besteht und der Forschungsbedarf klar dargelegt werden kann, und dieses Projekt entspricht diesem Grundsatz“ (18). Die strengen Kriterien für die Verschreibung von Wachstumshormonen an Erwachsene und die Homogenität der britischen Bevölkerung von Erwachsenen mit Wachstumshormonen bieten einen idealen Rahmen für die Durchführung einer fundierten Studie. Eine methodisch robuste und gut konzipierte groß angelegte multizentrische Studie wird diese Beweise liefern. Allerdings legen die Richtlinien des Medical Research Council nahe, dass Machbarkeitsstudien erforderlich sind, um die Methodik zu testen und die spezifischen Parameter festzulegen, bevor eine vollständige, groß angelegte multizentrische Studie durchgeführt wird (17).

4. FORSCHUNGSFRAGE/ZIEL(E)

   Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, die Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten multizentrischen Studie zu bewerten, die die Auswirkungen des Absetzens einer Langzeit-GH-Therapie auf das Stoffwechselprofil, die Körperzusammensetzung und die Lebensqualität in einer Kohorte erwachsener Patienten mit untersucht GHD (ab 25 Jahren) über einen Zeitraum von 24 Monaten. Im Rahmen dieser Studie sollen folgende Fragen beantwortet werden:

   • Ist es möglich, eine große multizentrische Studie über die Auswirkungen des Abbruchs einer Langzeit-GH-Behandlung bei Erwachsenen durchzuführen?
   • Ist es möglich, Patienten für die Studie zu gewinnen und zu behalten?
   • Welche Faktoren beeinflussen die Einstellung, Bindung und den Ausstieg?
   • Wie stehen die Patienten zur Randomisierung in eine Abbruch- oder Fortsetzungsgruppe?

   4.1 Ziele

   Die Hauptziele dieser Studie sind:

   1. Phase 1: Verständnis der aktuellen Praxis von Endokrinologen im Vereinigten Königreich, Erwachsenen mit GHD, die eine langfristige Ersatztherapie erhalten haben, einen Abbruch der GH-Behandlung anzubieten. Es wird auch die Bereitschaft endokriner Kliniker im Vereinigten Königreich bestimmen, an einer zukünftigen groß angelegten multizentrischen Studie teilzunehmen;
   2. Phase 2: Bewertung der Machbarkeit der Durchführung einer groß angelegten multizentrischen Studie zum Absetzen einer Langzeit-GH-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit GHD;
   3. Phase 3: Untersuchung der Erfahrungen der Teilnehmer beim Abschluss und/oder Ausstieg aus der Studie, Ermittlung von Hindernissen für die Rekrutierung und Bindung und Untersuchung der Ansichten der Teilnehmer über den Einsatz von Randomisierung in künftigen groß angelegten multizentrischen Studien.

   4.2 Ergebnis

   Die Beantwortung der Hauptziele dieser Studie wird dazu beitragen, die Machbarkeit einer zukünftigen groß angelegten multizentrischen Studie zu beurteilen. Zu den primären Ergebnismaßen der Phase 2 und Phase 3 der Studie gehören:

   1. Zustimmungsrate
   2. Abschlussquote
   3. Auszahlungsrate
   4. Nebenwirkungen

   Darüber hinaus werden von der Studie die folgenden sekundären Ergebnismaße erwartet:

   1. Messung anthropometrischer Parameter (Größe, Gewicht, Body-Mass-Index [BMI], Blutdruck, Taillen- und Hüftumfang), Lipidprofil, glykiertes Hämoglobin A1c (HbA1c) und Körperzusammensetzung (Knochenmineraldichte [Lendenwirbelsäule und beide Hüften], Fett). Masse und Muskelmasse mittels Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DXA)-Scan) über einen Zeitraum von 24 Monaten;
   2. Hindernisse für die Rekrutierung und Bindung von Studienteilnehmern;
   3. Eignung und Akzeptanz der Häufigkeit der Nachsorge und Beurteilung für Patienten;
   4. Eignung und Akzeptanz der Lebensqualitätsfragebögen für Patienten;
   5. Eignung des Studienprotokolls einschließlich Rekrutierung, biochemischer Überwachung, Überwachung der Körperzusammensetzung und Beurteilung der Lebensqualität;
   6. Sicherheit des Abbruchs der Wachstumshormonbehandlung bei erwachsenen Patienten mit GHD.
5. Studiendesign und Methoden der Datenerhebung und Datenanalyse

Hierbei handelt es sich um eine sequentielle Mixed-Methods-Studie, die in drei Phasen durchgeführt wird:

• (Phase 1) Befragung endokriner Kliniker (Ethikgenehmigung wird für diesen Teil der Studie nicht beantragt, da sie nicht erforderlich ist. Die angegebenen Details dienen nur zur Information)
• Phase 2: Beobachtende Machbarkeitskohortenstudie
• Phase 3: Qualitative Studie