Wpływ przerwania leczenia hormonem wzrostu u osób dorosłych na profil metaboliczny, skład ciała i jakość życia (badanie GAMBOL) (GAMBOL)

1. TŁO

   Niedobór hormonu wzrostu (GHD) u osób dorosłych spowodowany jest zmniejszonym wydzielaniem hormonu wzrostu (GH) przez przysadkę mózgową (1, 2). Ten stan jest zwykle spowodowany guzem, zabiegiem chirurgicznym i/lub radioterapią przysadki mózgowej (3). Dorośli z GHD mają konstelację kilku nieswoistych cech, w tym obniżony nastrój, złe ogólne samopoczucie, zmniejszoną gęstość mineralną kości (BMD), zwiększoną zawartość tkanki tłuszczowej, podwyższony poziom cholesterolu i zmniejszoną wydolność wysiłkową (3, 4, 5). W krótkoterminowych badaniach udowodniono, że leczenie zastrzykiem rekombinowanego ludzkiego hormonu wzrostu (GH) poprawia szerokie spektrum problemów zdrowotnych związanych z GHD (6).

   W Wielkiej Brytanii National Institute for Health and Care Excellence (NICE) zaleca leczenie dorosłych pacjentów z GHD za pomocą GH do osiągnięcia szczytowej masy kostnej i mięśniowej (szacowanej na około 25 lat) (7). W przypadku dorosłych w wieku powyżej 25 lat przepisywanie leczenia hormonem wzrostu opiera się na kryteriach NICE, które wymagają, aby pacjenci: a) mieli ciężki GHD, zdefiniowany jako szczytowa odpowiedź GH poniżej 9 mU/litr podczas testu stymulacji GH; b) mają postrzegane upośledzenie jakości życia (QoL), na co wskazuje co najmniej 11 punktów w kwestionariuszu „Jakość życia – ocena niedoboru hormonu wzrostu u dorosłych” (QoL-AGHDA); c) otrzymywać odpowiednie leczenie innych niedoborów hormonów przysadki mózgowej. Brytyjska populacja dorosłych pacjentów z GHD otrzymujących GH jest dość wyjątkowa i jednorodna, ponieważ wszyscy oni mają ciężki GHD i słabą jakość życia (QoL) przed rozpoczęciem leczenia (4). Wielka Brytania jest jedynym krajem na świecie, który oferuje GH dorosłym pacjentom z GHD dopiero po potwierdzeniu złych wyników QoL za pomocą kwestionariusza QoL-AGHDA (1, 4, 6).

   W Wielkiej Brytanii, pod warunkiem wykazania poprawy o 7 punktów (lub więcej) w 25-punktowej skali QoL-AGHDA w ciągu pierwszych 9 miesięcy terapii GH, dorośli pacjenci z GHD mogą kontynuować długoterminową terapię GH (7 ). Jednak pozostaje niepewne, czy korzystne efekty terapii hormonem wzrostu utrzymują się przez całe dorosłe życie, ponieważ solidne dowody na ryzyko i korzyści długotrwałego leczenia hormonem wzrostu są ograniczone. Ponadto nie ustalono dowodów na poprawę QoL u dorosłych pacjentów z GHD leczonych GH w porównaniu z placebo (6). Anegdotycznie klinicyści donoszą o napotkaniu pacjentów, którzy kwestionują zasadność kontynuowania długoterminowego leczenia hormonem wzrostu. Paradoksalnie, ci sami pacjenci najwyraźniej niechętnie przerywają terapię hormonem wzrostu ze względu na obawy przed nawrotem objawów i niepewność co do krótkoterminowych i odległych skutków przerwania leczenia. W konsekwencji, przy braku wyraźnych dowodów i ostatecznych wskazówek, terapia zastępcza GH jest kontynuowana u wielu dorosłych w nieskończoność.

   Do tej pory nie ustalono optymalnego czasu trwania terapii zastępczej hormonem wzrostu u osób dorosłych oraz konsekwencji odstawienia leczenia. Istnieje tylko kilka, głównie krótkoterminowych badań uzupełniających, które jednak dostarczają sprzecznych wyników. Ogólnie rzecz biorąc, wydaje się, że korzystne efekty leczenia hormonem wzrostu pojawiają się w pierwszym roku terapii, a tylko kilka badań wskazuje na utrzymujące się korzyści do 5 lat (5, 8-10). Dobrze wiadomo, że wydzielanie GH zmniejsza się wraz z wiekiem i że niskie poziomy GH są nawet związane ze zwiększoną długowiecznością i zmniejszoną chorobowością (11, 12). Obecnie wielu dorosłych z GHD otrzymuje GH przez czas nieokreślony, nie wiedząc, czy kontynuowanie lub przerwanie długotrwałego leczenia przyniosło korzystne, a nawet niepożądane skutki (13, 14). Podobnie wiarygodne dane dotyczące wpływu przerwania długotrwałej terapii hormonem wzrostu u dorosłych są praktycznie niedostępne.

2. RACJONALNE UZASADNIENIE

   Wiele pytań dotyczących skuteczności długotrwałego leczenia hormonem wzrostu u dorosłych pozostaje bez odpowiedzi, w tym jego optymalny czas trwania oraz konsekwencje przerwania leczenia. Głównym celem tego badania jest ocena wykonalności przeprowadzenia wieloośrodkowego badania na dużą skalę w celu oceny wpływu przerwania długotrwałej terapii hormonem wzrostu na profil metaboliczny, skład ciała i jakość życia w kohorcie dorosłych pacjentów z GHD (w wieku 25 lat i więcej) przez okres 24 miesięcy.

   Obecnie wiele dowodów dotyczących kwestii związanych z bezpieczeństwem długotrwałej terapii GH pochodzi z niekontrolowanych badań retrospektywnych i obserwacyjnych, które są metodologicznie gorsze w porównaniu z randomizowanym badaniem kontrolnym (RCT) (1, 6). Krytyczna ocena danych z ograniczonych RCT nie wykazała spójnych korzystnych efektów terapii hormonem wzrostu u dorosłych pacjentów z GHD w porównaniu z placebo (6). W 2016 roku kilka międzynarodowych towarzystw endokrynologicznych wspólnie podkreśliło potrzebę starannie zaprojektowanych i rygorystycznie przeprowadzonych badań kohortowych w celu monitorowania bezpieczeństwa długoterminowej terapii hormonem wzrostu (15). Ponadto leczenie osób dorosłych z GHD wiąże się również ze znacznymi kosztami opieki zdrowotnej. W Wielkiej Brytanii średni roczny koszt leczenia GH u dorosłych szacuje się na około 3350 GBP na pacjenta, przy czym koszt terapii przez całe życie wynosi od 42 000 GBP do 45 400 GBP (7). Ponadto schemat leczenia polegający na codziennych samoiniekcjach może być dla wielu pacjentów niewygodny i uciążliwy (14, 16).

   Aktualne wytyczne NICE określają jasne kryteria rozpoczęcia leczenia hormonem wzrostu u osób dorosłych z GHD. Nie zawiera jednak żadnych zaleceń dotyczących optymalnego czasu trwania leczenia hormonem wzrostu u dorosłych ani tego, czy i kiedy należy rozważyć przerwanie leczenia. W konsekwencji terapia zastępcza hormonem wzrostu jest zwykle oferowana bezterminowo, nawet jeśli pacjenci nie zgłaszają żadnych trwałych korzyści z tego leczenia. Biorąc pod uwagę, że leczenie GH wiąże się ze znacznymi kosztami opieki zdrowotnej, konieczne jest jednoznaczne ustalenie klinicznej i kosztowej efektywności terapii. Solidne metodologicznie i dobrze zaprojektowane wieloośrodkowe badanie na dużą skalę dostarczy tych dowodów. Jednak wytyczne Rady ds. Badań Medycznych sugerują, że wymagane są studia wykonalności w celu przetestowania metodologii i ustalenia konkretnych parametrów przed jakimkolwiek pełnym wieloośrodkowym badaniem na dużą skalę (17). Surowe kryteria przepisywania GH osobom dorosłym oraz jednorodność brytyjskiej populacji osób dorosłych z GHD stanowią idealne warunki do przeprowadzenia solidnych badań.

3. RAMY TEORETYCZNE

   W praktyce klinicznej niektórzy pacjenci kwestionują zasadność kontynuowania długotrwałego leczenia hormonem wzrostu ze względu na subiektywnie odczuwany brak korzyści. Obecnie nie ma wytycznych informujących o optymalnym czasie trwania terapii hormonem wzrostu u osób dorosłych. W rezultacie GH jest przepisywany na czas nieokreślony bez wyraźnych dowodów na korzyści z długotrwałego leczenia. Niewątpliwie potrzebne jest RCT porównujące kontynuację i przerwanie długoterminowej terapii hormonem wzrostu, aby zrozumieć wpływ przerwania leczenia u dorosłych. Jednak przed rozpoczęciem RCT należy ocenić wykonalność badania przerwania leczenia oraz dopuszczalność randomizacji dla pacjentów i klinicystów.

   W 2018 r. NHS England stwierdziła, że ​​„nowe badania należy podejmować wyłącznie w obszarach, w których istnieje zdefiniowana luka w dowodach, a potrzeba badań może być jasno sformułowana, a niniejszy projekt jest zgodny z tą zasadą (18). Surowe kryteria przepisywania GH osobom dorosłym oraz jednorodność brytyjskiej populacji osób dorosłych z GHD stanowią idealne warunki do przeprowadzenia solidnych badań. Solidne metodologicznie i dobrze zaprojektowane wieloośrodkowe badanie na dużą skalę dostarczy tych dowodów. Jednak wytyczne Rady ds. Badań Medycznych sugerują, że wymagane są studia wykonalności w celu przetestowania metodologii i ustalenia konkretnych parametrów przed jakimkolwiek pełnym wieloośrodkowym badaniem na dużą skalę (17).

4. PYTANIE BADAWCZE/CEL(E)

   Głównym celem niniejszego badania jest ocena wykonalności przeprowadzenia wieloośrodkowego badania na dużą skalę oceniającego wpływ odstawienia długotrwałej terapii hormonem wzrostu na profil metaboliczny, skład ciała i jakość życia w kohorcie dorosłych pacjentów z GHD (w wieku 25 lat i więcej) przez okres 24 miesięcy. Przewiduje się, że w ramach tego badania zostaną udzielone odpowiedzi na następujące pytania:

   • Czy możliwe jest przeprowadzenie dużego, wieloośrodkowego badania nad skutkami odstawienia długotrwałego leczenia hormonem wzrostu u osób dorosłych?
   • Czy rekrutacja i zatrzymanie pacjentów w badaniu jest wykonalne?
   • Jakie czynniki wpływają na rekrutację, retencję i rezygnację z pracy?
   • Jakie są opinie pacjentów na temat randomizacji do grupy, w której przerwano leczenie lub w której kontynuowano leczenie?

   4.1 Cele

   Główne cele tego badania to:

   1. Faza 1: zrozumienie obecnej praktyki klinicystów endokrynologicznych w Wielkiej Brytanii polegającej na oferowaniu przerwania leczenia hormonem wzrostu u dorosłych z GHD, którzy byli na długoterminowej terapii zastępczej. Określi również gotowość klinicystów endokrynologicznych w Wielkiej Brytanii do wzięcia udziału w przyszłym wieloośrodkowym badaniu na dużą skalę;
   2. Faza 2: ocena możliwości przeprowadzenia wieloośrodkowego badania na dużą skalę dotyczącego przerwania długotrwałego leczenia hormonem wzrostu u dorosłych pacjentów z GHD;
   3. Faza 3: zbadanie doświadczeń uczestników związanych z ukończeniem i/lub wycofaniem się z badania, zidentyfikowanie barier w rekrutacji i zatrzymaniu oraz poznanie opinii uczestników na temat zastosowania randomizacji w przyszłych badaniach wieloośrodkowych na dużą skalę.

   4.2 Wynik

   Odpowiedź na główne cele tego badania pomoże ocenić wykonalność przyszłych wieloośrodkowych badań na dużą skalę. Podstawowe pomiary wyniku z fazy 2 i fazy 3 badania będą obejmowały:

   1. Wskaźnik zgody
   2. Stopień ukonczenia
   3. Kurs wypłaty
   4. Zdarzenia niepożądane

   Ponadto oczekuje się następujących drugorzędnych wyników badania:

   1. Pomiar parametrów antropometrycznych (wzrost, masa ciała, wskaźnik masy ciała [BMI], ciśnienie krwi, obwód talii i bioder), profilu lipidowego, hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz składu ciała (gęstość mineralna kości [kręgosłup lędźwiowy i oba biodra], tłuszcz masa mięśniowa i masa mięśniowa za pomocą skanu absorpcjometrii rentgenowskiej o podwójnej energii [DXA]) przez okres 24 miesięcy;
   2. Bariery w rekrutacji i zatrzymaniu uczestników w badaniu;
   3. Odpowiedniość i akceptowalność dla pacjentów częstotliwości obserwacji i oceny;
   4. Przydatność i akceptowalność kwestionariuszy QoL dla pacjentów;
   5. Odpowiedniość protokołu badania, w tym rekrutacja, monitorowanie biochemiczne, monitorowanie składu ciała i ocena QoL;
   6. Bezpieczeństwo przerwania leczenia hormonem wzrostu u dorosłych pacjentów z GHD.
5. PROJEKT BADANIA I METODY ZBIERANIA I ANALIZY DANYCH

Jest to sekwencyjne badanie metodą mieszaną, które zostanie przeprowadzone w trzech fazach:

• (Faza 1) Ankieta wśród klinicystów endokrynologicznych (Nie wymaga się zatwierdzenia etycznego dla tej części badania, ponieważ nie jest to wymagane. Podane szczegóły mają charakter wyłącznie informacyjny)
• Faza 2: Obserwacyjne badanie kohortowe wykonalności
• Faza 3: Badanie jakościowe