Les effets de l'arrêt du traitement par l'hormone de croissance chez l'adulte sur le profil métabolique, la composition corporelle et la qualité de vie (étude GAMBOL) (GAMBOL)

1. ARRIÈRE-PLAN

   Le déficit en hormone de croissance (GHD) chez l'adulte est causé par une diminution de la sécrétion d'hormone de croissance (GH) par l'hypophyse (1, 2). Cette affection est généralement causée par une tumeur, une intervention chirurgicale et/ou une radiothérapie impliquant l'hypophyse (3). Les adultes atteints de GHD présentent une constellation de plusieurs caractéristiques non spécifiques, notamment une mauvaise humeur, un mauvais bien-être général, une réduction de la densité minérale osseuse (DMO), une augmentation de la graisse corporelle, une augmentation du taux de cholestérol et une capacité d'exercice réduite (3, 4, 5). Il a été prouvé, dans des études à court terme, que le traitement par injection d'hormone de croissance humaine (GH) recombinante améliore le large éventail de problèmes de santé associés au GHD (6).

   Au Royaume-Uni, le National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recommande de traiter les patients adultes atteints de GH avec de la GH jusqu'à ce que le pic de masse osseuse et musculaire ait été atteint (estimé vers l'âge de 25 ans) (7) . Pour les adultes de plus de 25 ans, la prescription du traitement par GH est basée sur les critères NICE qui exigent que les patients : a) aient un GHD sévère, défini comme une réponse maximale de GH inférieure à 9 mU/litre lors d'un test de stimulation de la GH ; b) ont une altération perçue de la qualité de vie (QoL), comme démontré par un score d'au moins 11 dans le questionnaire 'Quality of Life - Adult Growth Hormone Deficiency Assessment' (QoL-AGHDA); c) recevoir un traitement approprié pour tout autre déficit hormonal hypophysaire. La population britannique de patients adultes atteints de GHD recevant de la GH est assez unique et homogène car ils ont tous un GHD sévère et une mauvaise qualité de vie (QoL) avant de commencer le traitement (4). Le Royaume-Uni est le seul pays au monde qui n'offre de GH aux patients adultes atteints de GHD qu'après confirmation de mauvais scores de qualité de vie à l'aide du questionnaire QoL-AGHDA (1, 4, 6).

   Au Royaume-Uni, à condition qu'une amélioration de 7 points (ou plus) sur l'échelle QoL-AGHDA à 25 points soit démontrée au cours des 9 premiers mois de traitement à la GH, les patients adultes atteints de GHD peuvent poursuivre leur traitement à la GH à long terme (7 ). Cependant, il reste incertain si les effets bénéfiques du traitement à la GH se maintiennent tout au long de la vie adulte, car les preuves solides sur les risques et les avantages du traitement à long terme à la GH sont limitées. De plus, la preuve d'une amélioration de la qualité de vie chez les patients adultes atteints de GHD ayant un traitement à la GH par rapport au placebo n'a pas été établie (6). De manière anecdotique, les cliniciens rapportent avoir rencontré des patients qui remettent en question le bien-fondé de poursuivre un traitement à long terme avec la GH. Paradoxalement, les mêmes patients sont apparemment réticents à arrêter le traitement par GH en raison de la peur du retour des symptômes et de l'incertitude sur les effets à court et à long terme de l'arrêt du traitement. Par conséquent, et en l'absence de preuves claires et d'orientations définitives, le traitement substitutif par GH se poursuit indéfiniment chez de nombreux adultes.

   A ce jour, la durée optimale du traitement substitutif de la GH chez l'adulte et les conséquences d'un arrêt du traitement ne sont pas établies. Il n'y a que peu d'études de suivi, principalement à court terme, qui, cependant, fournissent des résultats contradictoires. Dans l'ensemble, les effets bénéfiques du traitement à la GH semblent se produire au cours de la première année de traitement, seules quelques études faisant état de bénéfices durables jusqu'à 5 ans (5, 8-10). Il est bien établi que la sécrétion de GH diminue avec l'âge et que de faibles niveaux de GH sont même associés à une longévité accrue et à une morbidité réduite (11, 12). Actuellement, de nombreux adultes atteints de GHD reçoivent de la GH indéfiniment sans savoir si la poursuite ou l'arrêt du traitement à long terme a des effets bénéfiques durables ou même indésirables (13, 14). De même, des données fiables sur l'impact de l'arrêt du traitement à long terme par la GH chez l'adulte ne sont pratiquement pas disponibles.

2. RAISONNEMENT

   De nombreuses questions sur l'efficacité d'un traitement au long cours par GH chez l'adulte restent sans réponse notamment sa durée optimale et les conséquences de l'arrêt du traitement. L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la faisabilité de mener une étude multicentrique à grande échelle pour évaluer les effets de l'arrêt du traitement à long terme par la GH sur le profil métabolique, la composition corporelle et la qualité de vie dans une cohorte de patients adultes atteints de GHD. (âgés de 25 ans et plus) sur une période de 24 mois.

   Actuellement, une grande partie des preuves sur les problèmes de sécurité associés à la thérapie à long terme par GH proviennent d'études rétrospectives et observationnelles non contrôlées, qui sont méthodologiquement inférieures à celles des essais contrôlés randomisés (ECR) (1, 6). Une évaluation critique des données d'ECR limités n'a pas montré d'effets bénéfiques cohérents du traitement par GH chez les patients adultes atteints de GHD par rapport au placebo (6). En 2016, plusieurs sociétés internationales d'endocrinologie ont collectivement souligné la nécessité d'études de cohorte soigneusement conçues et rigoureusement menées pour surveiller l'innocuité de la thérapie à long terme à la GH (15). En outre, le traitement des adultes atteints de GHD est également associé à des coûts de soins de santé importants. Au Royaume-Uni, le coût annuel moyen du traitement par GH chez les adultes est estimé à environ 3 350 £ par patient, avec un coût de traitement à vie compris entre 42 000 £ et 45 400 £ (7). En outre, le schéma thérapeutique des auto-injections quotidiennes peut être gênant et fastidieux pour de nombreux patients (14, 16).

   Les directives actuelles du NICE fournissent des critères clairs pour commencer un traitement à la GH pour les adultes atteints de GHD. Cependant, il n'offre aucune recommandation sur la durée optimale du traitement par GH chez l'adulte ou si et quand l'arrêt doit être envisagé. Par conséquent, la thérapie de remplacement de la GH a tendance à être proposée indéfiniment même lorsque les patients ne signalent aucun bénéfice durable de ce traitement. Étant donné que le traitement par GH est associé à des coûts de soins de santé importants, il est impératif d'établir clairement l'efficacité clinique et le rapport coût-efficacité de la thérapie. Une étude multicentrique à grande échelle, solide sur le plan méthodologique et bien conçue, apportera cette preuve. Cependant, les lignes directrices du Medical Research Council suggèrent que des études de faisabilité sont nécessaires pour tester la méthodologie et établir les paramètres spécifiques avant toute étude multicentrique complète à grande échelle (17). Les critères stricts de prescription de GH aux adultes et l'homogénéité de la population britannique d'adultes atteints de GHD offrent un cadre idéal pour entreprendre une étude robuste.

3. CADRE THEORIQUE

   Dans la pratique clinique, certains patients remettent en question le bien-fondé de poursuivre leur traitement à long terme par GH en raison du manque de bénéfices subjectif perçu. Actuellement, il n'existe pas de lignes directrices indiquant la durée optimale du traitement par GH chez les adultes. En conséquence, la GH est prescrite indéfiniment sans preuve claire des avantages d'un traitement à long terme. Sans aucun doute, un ECR comparant la poursuite à l'arrêt du traitement à long terme par la GH est nécessaire pour comprendre les impacts de l'arrêt du traitement chez les adultes. Cependant, avant de se lancer dans un ECR, la faisabilité d'une étude d'arrêt et l'acceptabilité de la randomisation pour les patients et les cliniciens doivent être évaluées.

   En 2018, le NHS England a déclaré que « de nouvelles recherches ne devraient être entreprises que dans des domaines où il existe un manque de preuves défini et où la nécessité de la recherche peut être clairement articulée, et ce projet est conforme à ce principe (18). Les critères stricts de prescription de GH aux adultes et l'homogénéité de la population britannique d'adultes atteints de GHD offrent un cadre idéal pour entreprendre une étude robuste. Une étude multicentrique à grande échelle, solide sur le plan méthodologique et bien conçue, apportera cette preuve. Cependant, les lignes directrices du Medical Research Council suggèrent que des études de faisabilité sont nécessaires pour tester la méthodologie et établir les paramètres spécifiques avant toute étude multicentrique complète à grande échelle (17).

4. QUESTION/OBJECTIF(S) DE RECHERCHE

   L'objectif principal de cette étude est d'évaluer la faisabilité de mener une étude multicentrique à grande échelle qui évaluera les effets de l'arrêt du traitement à long terme par la GH sur le profil métabolique, la composition corporelle et la qualité de vie dans une cohorte de patients adultes atteints de GHD (25 ans et plus) sur une période de 24 mois. Dans le cadre de cette étude, il est prévu de répondre aux questions suivantes :

   • Est-il possible de mener une vaste étude multicentrique sur les effets de l'arrêt d'un traitement à long terme par la GH chez l'adulte ?
   • Est-il possible de recruter et de retenir des patients dans l'étude ?
   • Quels sont les facteurs influençant le recrutement, la rétention et le décrochage ?
   • Que pensent les patients d'être randomisés dans un groupe d'arrêt ou de continuation ?

   4.1 Objectifs

   Les principaux objectifs de cette étude sont :

   1. Phase 1 : comprendre la pratique actuelle des cliniciens endocriniens au Royaume-Uni consistant à proposer l'arrêt du traitement par la GH aux adultes atteints de GHD qui ont suivi une thérapie de remplacement à long terme. Il déterminera également la volonté des cliniciens endocriniens du Royaume-Uni de participer à une future étude multicentrique à grande échelle ;
   2. Phase 2 : évaluer la faisabilité de mener une étude multicentrique à grande échelle sur l'arrêt du traitement à long terme par GH chez les patients adultes atteints de GHD ;
   3. Phase 3 : pour explorer les expériences des participants dans l'achèvement et/ou le retrait de l'étude, pour identifier les obstacles au recrutement et à la rétention et explorer les points de vue des participants sur l'utilisation de la randomisation dans une future étude multicentrique à grande échelle.

   4.2 Résultat

   Répondre aux principaux objectifs de cette étude permettra d'évaluer la faisabilité d'une future étude multicentrique à grande échelle. Les principales mesures des résultats de la phase 2 et de la phase 3 de l'étude comprendront :

   1. Taux de consentement
   2. Taux d'achèvement
   3. Taux de retrait
   4. Événements indésirables

   De plus, les mesures de résultats secondaires suivantes sont attendues de l'étude :

   1. Mesure des paramètres anthropométriques (taille, poids, indice de masse corporelle [IMC], tension artérielle, tour de taille et de hanche), profil lipidique, hémoglobine glyquée A1c (HbA1c) et composition corporelle (densité minérale osseuse [colonne lombaire et les deux hanches], graisse masse et masse musculaire par absorptiométrie biénergétique à rayons X [DXA]) sur une période de 24 mois ;
   2. Obstacles au recrutement et à la rétention des participants à l'étude ;
   3. Pertinence et acceptabilité pour les patients de la fréquence de suivi et d'évaluation ;
   4. Pertinence et acceptabilité pour les patients des questionnaires de qualité de vie ;
   5. Adéquation du protocole d'étude, y compris le recrutement, la surveillance biochimique, la surveillance de la composition corporelle et l'évaluation de la qualité de vie ;
   6. Sécurité de l'arrêt du traitement par l'hormone de croissance chez les patients adultes atteints de GHD.
5. CONCEPTION DE L'ÉTUDE et MÉTHODES de COLLECTE ET D'ANALYSE DES DONNÉES

Il s'agit d'une étude séquentielle à méthodes mixtes qui se déroulera en trois phases :

• (Phase 1) Enquête auprès des cliniciens endocriniens (l'approbation éthique n'est pas demandée pour cette partie de l'étude car elle n'est pas requise. Les détails fournis sont à titre indicatif)
• Phase 2 : Étude de cohorte observationnelle de faisabilité
• Phase 3 : Etude qualitative