Gli effetti dell'interruzione del trattamento con ormone della crescita negli adulti sul profilo metabolico, sulla composizione corporea e sulla qualità della vita (studio GAMBOL) (GAMBOL)

1. SFONDO

   Il deficit dell'ormone della crescita (GHD) negli adulti è causato dalla diminuzione della secrezione dell'ormone della crescita (GH) dalla ghiandola pituitaria (1, 2). Questa condizione è solitamente causata da un tumore, intervento chirurgico e/o radioterapia che coinvolge la ghiandola pituitaria (3). Gli adulti con GHD presentano una costellazione di diverse caratteristiche non specifiche tra cui umore depresso, scarso benessere generale, ridotta densità minerale ossea (BMD), aumento del grasso corporeo, aumento del livello di colesterolo e ridotta capacità di esercizio (3, 4, 5). Il trattamento con l'iniezione di ormone della crescita umano (GH) ricombinante ha dimostrato, in studi a breve termine, di migliorare l'ampio spettro di problemi di salute associati al GHD (6).

   Nel Regno Unito, il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) raccomanda di trattare i pazienti adulti con GHD con GH fino al raggiungimento del picco di massa ossea e muscolare (stimato intorno ai 25 anni) (7) . Per gli adulti di età superiore ai 25 anni, la prescrizione del trattamento con GH si basa sui criteri NICE che richiedono ai pazienti di: a) avere GHD grave, definito come picco di risposta del GH inferiore a 9 mU/litro durante un test di stimolazione del GH; b) hanno una compromissione percepita della qualità della vita (QoL), come dimostrato da un punteggio di almeno 11 nel questionario "Quality of Life - Adult Growth Hormone Deficiency Assessment" (QoL-AGHDA); c) ricevere un trattamento appropriato per qualsiasi altra carenza di ormoni ipofisari. La popolazione britannica di pazienti adulti con GHD che ricevono GH è abbastanza unica e omogenea poiché tutti hanno GHD grave e scarsa qualità della vita (QoL) prima di iniziare il trattamento (4). Il Regno Unito è l'unico paese al mondo che offre GH a pazienti adulti con GHD solo dopo che i punteggi di QoL scadenti sono stati confermati utilizzando il questionario QoL-AGHDA (1, 4, 6).

   Nel Regno Unito, a condizione che durante i primi 9 mesi di terapia con GH sia dimostrato un miglioramento di 7 punti (o superiore) sulla scala QoL-AGHDA a 25 punti, i pazienti adulti con GHD possono continuare il trattamento con GH a lungo termine (7 ). Tuttavia, rimane incerto se gli effetti benefici della terapia con GH siano mantenuti per tutta la vita adulta, poiché sono limitate prove solide sui rischi e sui benefici del trattamento a lungo termine con GH. Inoltre, non è stata stabilita l'evidenza di un miglioramento della QoL nei pazienti adulti con GHD trattati con GH rispetto al placebo (6). Aneddoticamente, i medici riferiscono di incontrare pazienti che mettono in dubbio il merito di continuare con il trattamento a lungo termine con GH. Paradossalmente, gli stessi pazienti sono apparentemente riluttanti a interrompere la terapia con GH a causa dei timori di ritorno dei sintomi e dell'incertezza sugli effetti a breve e lungo termine dell'interruzione del trattamento. Di conseguenza, e in assenza di prove chiare e indicazioni definitive, la terapia sostitutiva con GH continua a tempo indeterminato in molti adulti.

   Ad oggi, la durata ottimale della terapia sostitutiva con GH negli adulti e le conseguenze della sospensione del trattamento non sono state stabilite. Ci sono solo pochi studi di follow-up, principalmente a breve termine, che, tuttavia, forniscono risultati contrastanti. Nel complesso, gli effetti benefici del trattamento con GH sembrano verificarsi durante il primo anno di terapia con solo pochi studi che riportano benefici sostenuti fino a 5 anni (5, 8-10). È ben noto che la secrezione di GH diminuisce con l'avanzare dell'età e che bassi livelli di GH sono addirittura associati ad un aumento della longevità e ad una diminuzione della morbilità (11, 12). Attualmente, molti adulti con GHD stanno ricevendo GH a tempo indeterminato senza sapere se continuare o interrompere il trattamento a lungo termine ha sostenuto effetti benefici o addirittura negativi (13, 14). Allo stesso modo, non sono praticamente disponibili dati affidabili sull'impatto dell'interruzione della terapia a lungo termine con GH negli adulti.

2. FONDAMENTO LOGICO

   Molte domande sull'efficacia del trattamento a lungo termine con GH negli adulti rimangono senza risposta, inclusa la sua durata ottimale e le conseguenze dell'interruzione del trattamento. Lo scopo principale di questo studio è valutare la fattibilità di condurre uno studio multicentrico su larga scala per valutare gli effetti dell'interruzione della terapia a lungo termine con GH sul profilo metabolico, sulla composizione corporea e sulla QoL in una coorte di pazienti adulti con GHD (di età pari o superiore a 25 anni) per un periodo di 24 mesi.

   Attualmente, gran parte delle prove sui problemi relativi alla sicurezza associati alla terapia a lungo termine con GH provengono da studi retrospettivi e osservazionali non controllati, che sono metodologicamente inferiori rispetto allo studio di controllo randomizzato (RCT) (1, 6). Una valutazione critica dei dati di RCT limitati non ha mostrato effetti benefici coerenti della terapia con GH nei pazienti adulti con GHD rispetto al placebo (6). Nel 2016, diverse società endocrine internazionali hanno evidenziato collettivamente la necessità di studi di coorte attentamente progettati e rigorosamente condotti per monitorare la sicurezza della terapia a lungo termine con GH (15). Inoltre, il trattamento degli adulti con GHD è anche associato a costi sanitari significativi. Nel Regno Unito, il costo medio annuo del trattamento con GH negli adulti è stimato in circa £ 3.350 per paziente, con un costo terapeutico per tutta la vita compreso tra £ 42.000 e £ 45.400 (7). Inoltre, il regime terapeutico delle autoiniezioni giornaliere può essere scomodo e gravoso per molti pazienti (14, 16).

   L'attuale guida NICE fornisce criteri chiari per iniziare il trattamento con GH per gli adulti con GHD. Tuttavia, non offre alcuna raccomandazione sulla durata ottimale del trattamento con GH negli adulti o se e quando debba essere presa in considerazione l'interruzione. Di conseguenza, la terapia sostitutiva con GH tende ad essere offerta a tempo indeterminato anche quando i pazienti non riferiscono alcun beneficio sostenuto da questo trattamento. Dato che il trattamento con GH è associato a costi sanitari significativi, è imperativo stabilire chiaramente l'efficacia clinica ed economica della terapia. Uno studio multicentrico su larga scala metodologicamente solido e ben progettato contribuirà a questa evidenza. Tuttavia, le linee guida del Medical Research Council suggeriscono che sono necessari studi di fattibilità per testare la metodologia e stabilire i parametri specifici prima di qualsiasi studio multicentrico completo su larga scala (17). I severi criteri per la prescrizione di GH agli adulti e l'omogeneità della popolazione britannica di adulti con GHD, offre un ambiente ideale per intraprendere uno studio solido.

3. FRAMEWORK TEORICO

   Nella pratica clinica, alcuni pazienti mettono in dubbio il merito di continuare il loro trattamento a lungo termine con GH a causa della mancanza soggettiva di benefici percepiti. Attualmente, non ci sono linee guida che informano la durata ottimale della terapia con GH negli adulti. Di conseguenza, il GH viene prescritto a tempo indeterminato senza una chiara evidenza dei benefici del trattamento a lungo termine. Indubbiamente, è necessario un RCT che confronti la continuazione e l'interruzione della terapia con GH a lungo termine per comprendere gli impatti dell'interruzione del trattamento negli adulti. Tuttavia, prima di intraprendere un RCT, è necessario valutare la fattibilità di uno studio di interruzione e l'accettabilità della randomizzazione per pazienti e medici.

   Nel 2018, NHS England ha affermato che "la nuova ricerca dovrebbe essere intrapresa solo in aree in cui esiste una lacuna di prove definita e la necessità della ricerca può essere chiaramente articolata, e questo progetto è conforme a tale principio (18). I severi criteri per la prescrizione di GH agli adulti e l'omogeneità della popolazione britannica di adulti con GHD, offre un ambiente ideale per intraprendere uno studio solido. Uno studio multicentrico su larga scala metodologicamente solido e ben progettato contribuirà a questa evidenza. Tuttavia, le linee guida del Medical Research Council suggeriscono che sono necessari studi di fattibilità per testare la metodologia e stabilire i parametri specifici prima di qualsiasi studio multicentrico completo su larga scala (17).

4. DOMANDE/SCOPI DELLA RICERCA

   Lo scopo principale di questo studio è valutare la fattibilità di condurre uno studio multicentrico su larga scala che valuterà gli effetti dell'interruzione della terapia a lungo termine con GH sul profilo metabolico, sulla composizione corporea e sulla QoL in una coorte di pazienti adulti con GHD (di età pari o superiore a 25 anni) per un periodo di 24 mesi. Nella conduzione di questo studio, si prevede di rispondere alle seguenti domande:

   • È possibile condurre un ampio studio multicentrico sugli effetti dell'interruzione del trattamento a lungo termine con GH negli adulti?
   • È possibile reclutare e trattenere i pazienti nello studio?
   • Quali sono i fattori che influenzano il reclutamento, il mantenimento e l'abbandono?
   • Quali sono le opinioni dei pazienti sull'essere randomizzati in un gruppo di interruzione o di continuazione?

   4.1 Obiettivi

   Gli obiettivi principali di questo studio sono:

   1. Fase 1: comprendere l'attuale pratica dei medici endocrini nel Regno Unito di offrire l'interruzione del trattamento con GH negli adulti con GHD che sono stati in terapia sostitutiva a lungo termine. Determina inoltre la disponibilità dei medici endocrini nel Regno Unito a prendere parte a un futuro studio multicentrico su larga scala;
   2. Fase 2: valutare la fattibilità di condurre uno studio multicentrico su larga scala sull'interruzione del trattamento a lungo termine con GH in pazienti adulti con GHD;
   3. Fase 3: esplorare le esperienze dei partecipanti nel completare e/o ritirarsi dallo studio, identificare gli ostacoli al reclutamento e al mantenimento ed esplorare le opinioni dei partecipanti sull'uso della randomizzazione nel futuro studio multicentrico su larga scala.

   4.2 Risultato

   Rispondere agli obiettivi primari di questo studio aiuterà a valutare la fattibilità di futuri studi multicentrici su larga scala. Le misure di esito primarie della fase 2 e della fase 3 dello studio includeranno:

   1. Tasso di consenso
   2. Tasso di completamento
   3. Tasso di prelievo
   4. Eventi avversi

   Inoltre, dallo studio sono attese le seguenti misure di outcome secondari:

   1. Misurazione dei parametri antropometrici (altezza, peso, indice di massa corporea [BMI], pressione sanguigna, circonferenza vita e fianchi), profilo lipidico, emoglobina glicata A1c (HbA1c) e composizione corporea (densità minerale ossea [colonna lombare e entrambi i fianchi], massa grassa massa e massa muscolare mediante assorbimetria a raggi X a doppia energia [DXA] scan) per un periodo di 24 mesi;
   2. Ostacoli per il reclutamento e il mantenimento dei partecipanti nello studio;
   3. Idoneità e accettabilità per i pazienti della frequenza del follow-up e della valutazione;
   4. Adeguatezza e accettabilità per i pazienti dei questionari QoL;
   5. Adeguatezza del protocollo di studio compreso il reclutamento, il monitoraggio biochimico, il monitoraggio della composizione corporea e la valutazione della QoL;
   6. Sicurezza dell'interruzione del trattamento con l'ormone della crescita in pazienti adulti con GHD.
5. PROGETTAZIONE DELLO STUDIO e METODI DI RACCOLTA E ANALISI DEI DATI

Si tratta di uno studio sequenziale a metodi misti che sarà condotto in tre fasi:

• (Fase 1) Indagine sui medici endocrini (l'approvazione etica non è richiesta per questa parte dello studio in quanto non è richiesta. I dettagli forniti sono solo a scopo informativo)
• Fase 2: studio di coorte di fattibilità osservazionale
• Fase 3: Studio qualitativo