성인의 성장호르몬 치료 중단이 신진대사 프로필, 체성분 및 삶의 질에 미치는 영향(GAMBOL 연구) (GAMBOL)

1. 배경

   성인의 성장 호르몬 결핍(GHD)은 뇌하수체에서 성장 호르몬(GH)의 분비 감소로 인해 발생합니다(1, 2). 이 상태는 일반적으로 뇌하수체와 관련된 종양, 수술 및/또는 방사선 요법으로 인해 발생합니다(3). GHD가 있는 성인은 낮은 기분, 열악한 전반적인 웰빙, 골밀도(BMD) 감소, 체지방 증가, 콜레스테롤 수치 증가 및 운동 능력 감소를 포함하는 몇 가지 비특이적 특징의 별자리를 가지고 있습니다(3, 4, 5). 재조합 인간 성장 호르몬(GH) 주사를 통한 치료는 단기 연구에서 GHD와 관련된 광범위한 건강 문제를 개선하는 것으로 입증되었습니다(6).

   영국의 NICE(National Institute for Health and Care Excellence)는 최고 뼈 및 근육량에 도달할 때까지(약 25세로 추정) GHD 성인 환자를 GH로 치료할 것을 권장합니다(7) . 25세 이상 성인의 경우, GH 치료 처방은 환자에게 다음을 요구하는 NICE 기준을 기반으로 합니다. b) '삶의 질 - 성인 성장 호르몬 결핍 평가'(QoL-AGHDA) 설문지에서 11점 이상의 점수로 입증된 바와 같이 삶의 질(QoL)의 인지된 손상을 가짐; c) 기타 뇌하수체 호르몬 결핍에 대해 적절한 치료를 받고 있어야 합니다. GH를 받는 GHD 성인 환자의 영국 인구는 치료를 시작하기 전에 심각한 GHD와 삶의 질(QoL)이 낮기 때문에 매우 독특하고 동질적입니다(4). 영국은 QoL-AGHDA 설문지를 사용하여 낮은 QoL 점수가 확인된 후에만 GHD 성인 환자에게 GH를 제공하는 세계 유일의 국가입니다(1, 4, 6).

   영국에서는 GH 요법의 첫 9개월 동안 25점 QoL-AGHDA 척도에서 7점(또는 그 이상) 개선이 입증되면 성인 GHD 환자는 장기간 GH 치료를 계속할 수 있습니다(7 ). 그러나 장기 GH 치료의 위험과 이점에 대한 강력한 증거가 제한되어 있기 때문에 GH 요법의 유익한 효과가 성인 생활 전반에 걸쳐 지속되는지 여부는 불확실합니다. 또한 위약보다 GH 치료를 받은 성인 GHD 환자의 QoL 개선에 대한 증거는 확립되지 않았습니다(6). 일화적으로, 임상의들은 장기간의 GH 치료를 지속하는 것의 장점에 의문을 제기하는 환자들을 만났다고 보고합니다. 역설적이게도 같은 환자들은 증상의 재발에 대한 두려움과 치료 중단의 단기 및 장기 영향에 대한 불확실성으로 인해 GH 요법을 중단하는 것을 분명히 꺼려합니다. 결과적으로 명확한 증거와 결정적인 지침이 없는 한 많은 성인에서 GH 대체 요법이 무기한 지속됩니다.

   현재까지 성인에서 GH 대체 요법의 최적 기간과 치료 중단의 결과는 확립되지 않았습니다. 그러나 상충되는 결과를 제공하는 주로 단기적인 후속 연구는 거의 없습니다. 전반적으로, GH 치료의 유익한 효과는 치료 첫 해 동안 발생하는 것으로 보이며, 최대 5년까지 지속적인 이점을 보고하는 연구는 소수에 불과합니다(5, 8-10). GH 분비는 나이가 들면서 감소하고 낮은 GH 수치는 수명 증가 및 이환율 감소와도 관련이 있다는 것이 잘 알려져 있습니다(11, 12). 현재 GHD가 있는 많은 성인은 장기 치료를 지속하거나 중단하는 것이 유익하거나 심지어 부작용이 있는지 알지 못한 채 무기한으로 GH를 받고 있습니다(13, 14). 유사하게, 성인에서 장기 GH 치료 중단의 영향에 대한 신뢰할 수 있는 데이터는 실제로 사용할 수 없습니다.

2. 이론적 해석

   최적의 기간과 치료 중단의 결과를 포함하여 성인에서 GH를 사용한 장기 치료의 효과에 대한 많은 질문에 답이 없습니다. 이 연구의 주요 목표는 GHD 성인 환자 코호트에서 장기 GH 요법 중단이 대사 프로필, 체성분 및 QoL에 미치는 영향을 평가하기 위해 대규모 다기관 연구 수행 가능성을 평가하는 것입니다. (25세 이상) 24개월 동안.

   현재 장기간의 GH 요법과 관련된 안전 관련 문제에 대한 많은 증거는 통제되지 않은 후향적 연구와 무작위 대조 시험(RCT)에 비해 방법론적으로 열등한 관찰 연구에서 나옵니다(1, 6). 제한된 RCT의 데이터에 대한 비판적 평가는 위약과 비교하여 GHD가 있는 성인 환자에서 GH 요법의 일관된 유익한 효과를 나타내지 않았습니다(6). 2016년에 여러 국제 내분비 학회는 장기 GH 요법의 안전성을 모니터링하기 위해 신중하게 설계되고 엄격하게 수행된 코호트 연구의 필요성을 총체적으로 강조했습니다(15). 또한 GHD가 있는 성인의 치료는 상당한 건강 관리 비용과도 관련이 있습니다. 영국에서 성인의 GH 치료에 드는 평균 연간 비용은 환자당 약 £3,350로 추정되며 평생 치료 비용은 £42,000에서 £45,400 사이입니다(7). 더욱이, 매일 자가 주사하는 치료 요법은 많은 환자들에게 불편하고 부담스러울 수 있다(14, 16).

   현재 NICE 지침은 GHD가 있는 성인을 위한 GH 치료를 시작하기 위한 명확한 기준을 제공합니다. 그러나 성인에서 GH 치료의 최적 기간 또는 중단을 고려해야 하는 경우 및 시기에 대한 권장 사항은 제공하지 않습니다. 결과적으로, GH 대체 요법은 환자가 이 치료의 지속적인 이점을 보고하지 못하는 경우에도 무기한으로 제공되는 경향이 있습니다. GH 치료가 상당한 건강 관리 비용과 관련되어 있다는 점을 감안할 때 치료의 임상 및 비용 효율성을 명확하게 확립하는 것이 필수적입니다. 방법론적으로 강력하고 잘 설계된 대규모 다기관 연구가 이 증거에 기여할 것입니다. 그러나 Medical Research Council 지침에서는 전체 대규모 다기관 연구에 앞서 방법론을 테스트하고 특정 매개 변수를 설정하기 위해 타당성 연구가 필요하다고 제안합니다(17). 성인에게 GH를 처방하기 위한 엄격한 기준과 GHD가 있는 영국 성인 인구의 동질성은 강력한 연구를 수행하기 위한 이상적인 환경을 제공합니다.

3. 이론적 틀

   임상 실습에서 일부 환자는 주관적으로 인식된 이점 부족으로 인해 장기 GH 치료를 계속하는 것이 좋은지 의문을 제기합니다. 현재 성인의 GH 요법의 최적 기간을 알려주는 지침은 없습니다. 결과적으로 GH는 장기 치료의 이점에 대한 명확한 증거 없이 무기한 처방됩니다. 의심할 여지 없이, 성인에서 치료 중단의 영향을 이해하기 위해서는 장기 GH 요법의 지속과 중단을 비교하는 RCT가 필요합니다. 그러나 RCT를 시작하기 전에 중단 연구의 타당성과 환자 및 임상의에 대한 무작위 배정의 수용 가능성을 평가해야 합니다.

   2018년 NHS England는 '새로운 연구는 정의된 증거 격차가 있고 연구의 필요성이 명확하게 표현될 수 있는 영역에서만 수행되어야 하며 이 프로젝트는 그 원칙에 부합한다고 말했습니다(18). 성인에게 GH를 처방하기 위한 엄격한 기준과 GHD가 있는 영국 성인 인구의 동질성은 강력한 연구를 수행하기 위한 이상적인 환경을 제공합니다. 방법론적으로 강력하고 잘 설계된 대규모 다기관 연구가 이 증거에 기여할 것입니다. 그러나 Medical Research Council 지침에서는 전체 대규모 다기관 연구에 앞서 방법론을 테스트하고 특정 매개 변수를 설정하기 위해 타당성 연구가 필요하다고 제안합니다(17).

4. 연구 질문/목표

   이 연구의 주요 목표는 성인 환자 코호트에서 신진 대사 프로필, 체성분 및 QoL에 대한 장기 GH 요법 중단의 영향을 평가할 대규모 다기관 연구 수행 가능성을 평가하는 것입니다. 24개월 동안 GHD(25세 이상). 본 연구를 수행함에 있어 다음과 같은 질문에 답할 것으로 예상된다.

   • 성인의 장기 GH 치료 중단 효과에 대한 대규모 다기관 연구를 수행하는 것이 가능합니까?
   • 연구에 환자를 모집하고 유지하는 것이 가능합니까?
   • 채용, 유지 및 퇴사에 영향을 미치는 요인은 무엇입니까?
   • 중단 또는 지속 그룹으로 무작위 배정되는 것에 대한 환자의 견해는 무엇입니까?

   4.1 목표

   이 연구의 주요 목적은 다음과 같습니다.

   1. 1단계: 장기 대체 요법을 받은 GHD 성인에게 GH 치료 중단을 제공하는 영국 내분비 임상의의 현재 관행을 이해합니다. 또한 향후 대규모 다기관 연구에 참여할 영국 내분비 임상의의 의지를 결정할 것입니다.
   2. 2상: 성인 GHD 환자의 장기 GH 치료 중단에 대한 대규모 다기관 연구 수행 가능성 평가;
   3. 3단계: 참가자의 연구 완료 및/또는 철회 경험을 탐색하고, 모집 및 유지에 대한 장벽을 식별하고, 향후 대규모 다기관 연구에서 무작위 배정 사용에 대한 참가자의 견해를 탐색합니다.

   4.2 결과

   이 연구의 주요 목적에 답하는 것은 향후 대규모 다기관 연구의 타당성을 평가하는 데 도움이 될 것입니다. 연구의 2상 및 3상에서 주요 결과 측정에는 다음이 포함됩니다.

   1. 동의율
   2. 완료율
   3. 출금률
   4. 부작용

   또한 연구에서 다음과 같은 2차 결과 측정이 예상됩니다.

   1. 인체측정학적 변수(신장, 체중, 체질량 지수[BMI], 혈압, 허리 및 엉덩이 둘레), 지질 프로필, 당화혈색소 A1c(HbA1c) 및 체성분(골밀도[요추 및 양쪽 둔부], 지방) 측정 24개월 동안 이중 에너지 X선 흡수계측법[DXA] 스캔을 사용한 질량 및 근육량);
   2. 참가자를 연구에 모집하고 유지하기 위한 장벽
   3. 후속 조치 및 평가 빈도의 환자에 대한 적합성 및 수용성
   4. QoL 설문지의 환자에 대한 적합성 및 수용성;
   5. 모집, 생화학적 모니터링, 체성분 모니터링 및 QoL 평가를 포함한 연구 프로토콜의 적합성
   6. GHD를 가진 성인 환자에서 성장 호르몬 치료 중단의 안전성.
5. 연구 설계 및 데이터 수집 및 데이터 분석 방법

이것은 3단계로 수행되는 순차적인 혼합 방법 연구입니다.

• (1단계) 내분비 임상의 설문조사(이 연구 부분은 요구되지 않기 때문에 윤리 승인을 구하지 않습니다. 제공된 세부 정보는 정보용입니다)
• 2단계: 관찰 타당성 코호트 연구
• 3단계: 정성적 연구