Влияние прекращения лечения гормоном роста у взрослых на метаболический профиль, состав тела и качество жизни (исследование GAMBOL) (GAMBOL)

1. ФОН

   Дефицит гормона роста (ДГР) у взрослых вызывается снижением секреции гормона роста (ГР) гипофизом (1, 2). Это состояние обычно вызвано опухолью, хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией, затрагивающей гипофиз (3). У взрослых с ДГП наблюдается сочетание нескольких неспецифических признаков, включая плохое настроение, плохое общее самочувствие, снижение минеральной плотности костей (МПКТ), увеличение жировых отложений, повышенный уровень холестерина и снижение физической работоспособности (3, 4, 5). В краткосрочных исследованиях было доказано, что лечение инъекцией рекомбинантного гормона роста человека (GH) улучшает широкий спектр проблем со здоровьем, связанных с GHD (6).

   В Великобритании Национальный институт здравоохранения и передового опыта (NICE) рекомендует лечить взрослых пациентов с ДГР с помощью гормона роста до тех пор, пока не будет достигнут пик костной и мышечной массы (приблизительно в возрасте 25 лет) (7). Для взрослых старше 25 лет назначение лечения ГР основано на критериях NICE, которые требуют, чтобы пациенты: а) имели тяжелый ДГР, определяемый как пиковый ответ ГР менее 9 мЕд/л во время теста на стимуляцию ГР; b) имеют предполагаемое ухудшение качества жизни (QoL), о чем свидетельствует не менее 11 баллов в вопроснике «Качество жизни - оценка дефицита гормона роста у взрослых» (QoL-AGHDA); c) получать соответствующее лечение от дефицита других гормонов гипофиза. Британская популяция взрослых пациентов с ДГР, получающих ГР, довольно уникальна и однородна, поскольку все они имеют тяжелую форму ДГД и низкое качество жизни (КЖ) до начала лечения (4). Великобритания является единственной страной в мире, которая предлагает ГР взрослым пациентам с ДГР только после того, как плохие показатели качества жизни были подтверждены с помощью опросника QoL-AGHDA (1, 4, 6).

   В Великобритании, при условии улучшения на 7 баллов (или выше) по 25-балльной шкале QoL-AGHDA в течение первых 9 месяцев терапии ГР, взрослые пациенты с ГР могут продолжать лечение ГР в течение длительного времени (7). ). Тем не менее, остается неясным, сохраняются ли положительные эффекты терапии ГР на протяжении всей взрослой жизни, поскольку убедительных данных о рисках и преимуществах длительного лечения ГР мало. Кроме того, доказательств улучшения качества жизни у взрослых пациентов с ДГР, получающих лечение ГР, по сравнению с плацебо, не установлено (6). Как ни странно, клиницисты сообщают о встречах с пациентами, которые сомневаются в целесообразности продолжения длительного лечения ГР. Парадоксально, но те же пациенты, по-видимому, не хотят прекращать терапию ГР из-за опасений возвращения симптомов и неуверенности в краткосрочных и долгосрочных последствиях прекращения лечения. Следовательно, и в отсутствие четких доказательств и четких указаний, заместительная терапия ГР продолжается неопределенно долго у многих взрослых.

   На сегодняшний день оптимальная продолжительность заместительной терапии ГР у взрослых и последствия отмены лечения не установлены. Существует лишь несколько, в основном краткосрочных, последующих исследований, которые, однако, дают противоречивые результаты. В целом, положительные эффекты лечения ГР проявляются в течение первого года терапии, и только в нескольких исследованиях сообщается о устойчивых преимуществах до 5 лет (5, 8-10). Хорошо известно, что секреция ГР снижается с возрастом и что низкие уровни ГР даже связаны с увеличением продолжительности жизни и снижением заболеваемости (11, 12). В настоящее время многие взрослые с ДГР получают гормон роста в течение неопределенного времени, не зная, оказывает ли продолжение или прекращение длительного лечения устойчивые положительные или даже побочные эффекты (13, 14). Точно так же достоверные данные о влиянии прекращения длительной терапии ГР у взрослых практически отсутствуют.

2. ОБОСНОВАНИЕ

   Остаются без ответа многие вопросы эффективности длительного лечения ГР у взрослых, в том числе его оптимальная продолжительность и последствия прекращения лечения. Основной целью данного исследования является оценка возможности проведения крупномасштабного многоцентрового исследования для оценки влияния прекращения длительной терапии ГР на метаболический профиль, состав тела и качество жизни в когорте взрослых пациентов с ДГР. (в возрасте 25 лет и старше) в течение 24 месяцев.

   В настоящее время большая часть данных по вопросам безопасности, связанным с длительной терапией ГР, получена из неконтролируемых ретроспективных и обсервационных исследований, которые методологически уступают рандомизированным контрольным исследованиям (РКИ) (1, 6). Критическая оценка данных из ограниченных РКИ не показала последовательных положительных эффектов терапии ГР у взрослых пациентов с ДГР по сравнению с плацебо (6). В 2016 г. несколько международных эндокринологических обществ коллективно подчеркнули необходимость тщательно спланированных и строго проводимых когортных исследований для мониторинга безопасности долгосрочной терапии ГР (15). Кроме того, лечение взрослых с GHD также связано со значительными затратами на здравоохранение. В Великобритании среднегодовая стоимость лечения ГР у взрослых оценивается примерно в 3350 фунтов стерлингов на одного пациента, а стоимость пожизненной терапии составляет от 42 000 до 45 400 фунтов стерлингов (7). Кроме того, режим лечения ежедневных самостоятельных инъекций может быть неудобным и обременительным для многих пациентов (14, 16).

   Текущее руководство NICE содержит четкие критерии для начала лечения гормоном роста у взрослых с ДГР. Тем не менее, он не предлагает каких-либо рекомендаций по оптимальной продолжительности лечения ГР у взрослых, а также о том, следует ли и когда следует рассматривать прекращение лечения. Следовательно, заместительная терапия ГР, как правило, предлагается на неопределенный срок, даже если пациенты не сообщают о каких-либо устойчивых преимуществах этого лечения. Учитывая, что лечение ГР связано со значительными затратами на здравоохранение, крайне важно четко установить клиническую и экономическую эффективность терапии. Этим доказательствам будет способствовать методологически надежное и хорошо спланированное крупномасштабное многоцентровое исследование. Тем не менее, в рекомендациях Совета по медицинским исследованиям предполагается, что перед проведением любого полномасштабного многоцентрового исследования необходимо провести технико-экономическое обоснование для проверки методологии и установления конкретных параметров (17). Строгие критерии для назначения ГР взрослым и однородность британской популяции взрослых с ДГР создают идеальные условия для проведения надежного исследования.

3. ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА

   В клинической практике некоторые пациенты сомневаются в целесообразности продолжения длительного лечения ГР из-за субъективного ощущения отсутствия пользы. В настоящее время нет руководств, информирующих об оптимальной продолжительности терапии ГР у взрослых. В результате ГР назначают на неопределенный срок без четких доказательств преимуществ длительного лечения. Несомненно, необходимо провести РКИ, сравнивающее продолжение и прекращение длительной терапии ГР, чтобы понять последствия прекращения лечения у взрослых. Однако до начала РКИ необходимо оценить возможность прекращения исследования и приемлемость рандомизации для пациентов и клиницистов.

   В 2018 г. Национальная служба здравоохранения Англии заявила, что «новые исследования следует проводить только в тех областях, где имеется определенный пробел в доказательствах, и потребность в исследованиях может быть четко сформулирована, и этот проект соответствует этому принципу (18). Строгие критерии для назначения ГР взрослым и однородность британской популяции взрослых с ДГР создают идеальные условия для проведения надежного исследования. Этим доказательствам будет способствовать методологически надежное и хорошо спланированное крупномасштабное многоцентровое исследование. Тем не менее, в рекомендациях Совета по медицинским исследованиям предполагается, что перед проведением любого полномасштабного многоцентрового исследования необходимо провести технико-экономическое обоснование для проверки методологии и установления конкретных параметров (17).

4. ВОПРОС/ЦЕЛЬ(И) ИССЛЕДОВАНИЯ

   Основной целью данного исследования является оценка возможности проведения крупномасштабного многоцентрового исследования, в котором будет оцениваться влияние прекращения длительной терапии ГР на метаболический профиль, состав тела и качество жизни в когорте взрослых пациентов с ВГД (в возрасте 25 лет и старше) в течение 24 месяцев. При проведении исследования предполагается получить ответы на следующие вопросы:

   • Возможно ли провести большое многоцентровое исследование последствий прекращения длительного лечения ГР у взрослых?
   • Возможно ли набирать и удерживать пациентов в исследовании?
   • Какие факторы влияют на найм, удержание и отсев?
   • Каково мнение пациентов о том, что их рандомизируют в группу прекращения или продолжения лечения?

   4.1 Цели

   Основными задачами данного исследования являются:

   1. Фаза 1: понять текущую практику клиницистов-эндокринологов в Великобритании, предлагающих прекращение лечения ГР у взрослых с ДГР, которые находились на длительной заместительной терапии. Это также определит готовность клиницистов-эндокринологов Великобритании принять участие в будущем крупномасштабном многоцентровом исследовании;
   2. Фаза 2: оценить возможность проведения крупномасштабного многоцентрового исследования по прекращению длительного лечения ГР у взрослых пациентов с ДГР;
   3. Фаза 3: изучение опыта участников в завершении и/или выходе из исследования, выявление препятствий для набора и удержания и изучение мнений участников об использовании рандомизации в будущем крупномасштабном многоцентровом исследовании.

   4.2 Результат

   Ответ на основные задачи этого исследования поможет оценить возможность проведения крупномасштабного многоцентрового исследования в будущем. Первичные показатели результатов фазы 2 и фазы 3 исследования будут включать:

   1. Доля согласия
   2. Скорость завершения
   3. Скорость вывода
   4. Неблагоприятные события

   Кроме того, от исследования ожидаются следующие вторичные показатели результатов:

   1. Измерение антропометрических параметров (рост, вес, индекс массы тела [ИМТ], артериальное давление, окружность талии и бедер), липидный профиль, гликированный гемоглобин A1c (HbA1c) и состав тела (минеральная плотность костей [поясничный отдел позвоночника и оба бедра], жир массу и мышечную массу с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии [DXA] сканирование) в течение 24 месяцев;
   2. Барьеры для набора и удержания участников в исследовании;
   3. пригодность и приемлемость для пациентов частоты наблюдения и оценки;
   4. Пригодность и приемлемость для пациентов опросников КЖ;
   5. Пригодность протокола исследования, включая набор участников, биохимический мониторинг, мониторинг состава тела и оценку качества жизни;
   6. Безопасность прекращения лечения гормоном роста у взрослых пациентов с ДГР.
5. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ, МЕТОДЫ СБОРА И АНАЛИЗА ДАННЫХ

Это последовательное исследование с использованием смешанных методов, которое будет проводиться в три этапа:

• (Фаза 1) Опрос клиницистов-эндокринологов (для этой части исследования не требуется одобрения этических норм, поскольку в этом нет необходимости. Информация предоставлена ​​только для ознакомления)
• Фаза 2: наблюдательное когортное исследование осуществимости
• Фаза 3: Качественное исследование