Los efectos de la interrupción del tratamiento con hormona de crecimiento en adultos sobre el perfil metabólico, la composición corporal y la calidad de vida (Estudio GAMBOL) (GAMBOL)

1. FONDO

   La deficiencia de la hormona del crecimiento (GHD) en adultos es causada por la disminución de la secreción de la hormona del crecimiento (GH) de la glándula pituitaria (1, 2). Esta condición generalmente es causada por un tumor, cirugía y/o radioterapia que involucra la glándula pituitaria (3). Los adultos con GHD presentan una constelación de varias características no específicas que incluyen mal humor, bienestar general deficiente, densidad mineral ósea (DMO) reducida, aumento de la grasa corporal, aumento del nivel de colesterol y capacidad de ejercicio reducida (3, 4, 5). Se ha demostrado, en estudios a corto plazo, que el tratamiento con inyección de hormona de crecimiento humana recombinante (GH) mejora el amplio espectro de problemas de salud asociados con la GHD (6).

   En el Reino Unido, el National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomienda tratar a los pacientes adultos con GHD con GH hasta alcanzar el pico de masa ósea y muscular (estimado alrededor de los 25 años) (7) . Para adultos mayores de 25 años, la prescripción del tratamiento con GH se basa en los criterios NICE que requieren que los pacientes: a) tengan GHD severa, definida como una respuesta máxima de GH de menos de 9 mU/litro durante una prueba de estimulación con GH; b) tener una percepción de deterioro de la calidad de vida (QoL), como lo demuestra una puntuación de al menos 11 en el cuestionario 'Quality of Life - Adult Growth Hormone Deficiency Assessment' (QoL-AGHDA); c) estar recibiendo el tratamiento adecuado para cualquier otra deficiencia de la hormona pituitaria. La población del Reino Unido de pacientes adultos con GHD que reciben GH es bastante única y homogénea, ya que todos tienen GHD grave y mala calidad de vida (QoL) antes de comenzar el tratamiento (4). El Reino Unido es el único país del mundo que ofrece GH a pacientes adultos con GHD solo después de que se hayan confirmado puntuaciones de calidad de vida bajas mediante el uso del cuestionario QoL-AGHDA (1, 4, 6).

   En el Reino Unido, siempre que se demuestre una mejora de 7 puntos (o más) en la escala QoL-AGHDA de 25 puntos durante los primeros 9 meses de tratamiento con GH, los pacientes adultos con GHD pueden continuar con su tratamiento con GH a largo plazo (7 ). Sin embargo, sigue siendo incierto si los efectos beneficiosos de la terapia con GH se mantienen a lo largo de la vida adulta, ya que la evidencia sólida sobre los riesgos y beneficios del tratamiento con GH a largo plazo es limitada. Además, no se ha establecido la evidencia de una mejor calidad de vida en pacientes adultos con GHD que reciben tratamiento con GH en comparación con el placebo (6). Como anécdota, los médicos informan haber encontrado pacientes que cuestionan el mérito de continuar con el tratamiento a largo plazo con GH. Paradójicamente, los mismos pacientes aparentemente son reacios a interrumpir la terapia con GH por temor a la reaparición de los síntomas y la incertidumbre sobre los efectos a corto y largo plazo de la interrupción del tratamiento. En consecuencia, y en ausencia de evidencia clara y orientación definitiva, la terapia de reemplazo con GH continúa indefinidamente en muchos adultos.

   Hasta la fecha no se ha establecido la duración óptima del tratamiento sustitutivo con GH en adultos ni las consecuencias de la retirada del tratamiento. Hay pocos estudios de seguimiento, principalmente a corto plazo, que, sin embargo, proporcionan resultados contradictorios. En general, los efectos beneficiosos del tratamiento con GH parecen ocurrir durante el primer año de terapia y solo unos pocos estudios informan beneficios sostenidos hasta 5 años (5, 8-10). Está bien establecido que la secreción de GH disminuye con la edad y que los niveles bajos de GH incluso se asocian con una mayor longevidad y una menor morbilidad (11, 12). Actualmente, muchos adultos con GHD están recibiendo GH indefinidamente sin saber si continuar o suspender el tratamiento a largo plazo tiene efectos beneficiosos sostenidos o incluso adversos (13, 14). Del mismo modo, prácticamente no se dispone de datos fiables sobre el impacto de la interrupción del tratamiento con GH a largo plazo en adultos.

2. RAZÓN FUNDAMENTAL

   Muchas preguntas sobre la eficacia del tratamiento a largo plazo con GH en adultos siguen sin respuesta, incluida su duración óptima y las consecuencias de la interrupción del tratamiento. El objetivo principal de este estudio es evaluar la viabilidad de realizar un estudio multicéntrico a gran escala para evaluar los efectos de la interrupción de la terapia con GH a largo plazo en el perfil metabólico, la composición corporal y la calidad de vida en una cohorte de pacientes adultos con GHD. (mayores de 25 años) durante un período de 24 meses.

   Actualmente, gran parte de la evidencia sobre cuestiones relacionadas con la seguridad asociadas con la terapia a largo plazo con GH proviene de estudios observacionales y retrospectivos no controlados, que son metodológicamente inferiores en comparación con los ensayos controlados aleatorios (ECA) (1, 6). Una evaluación crítica de los datos de ECA limitados no mostró efectos beneficiosos constantes de la terapia con GH en pacientes adultos con GHD en comparación con el placebo (6). En 2016, varias sociedades endocrinas internacionales destacaron colectivamente la necesidad de estudios de cohortes cuidadosamente diseñados y rigurosamente realizados para monitorear la seguridad de la terapia con GH a largo plazo (15). Además, el tratamiento de adultos con GHD también está asociado con costos significativos de atención médica. En el Reino Unido, el coste medio anual del tratamiento con GH en adultos se estima en unas 3.350 libras esterlinas por paciente, con un coste del tratamiento de por vida de entre 42.000 y 45.400 libras esterlinas (7). Además, el régimen de tratamiento de autoinyecciones diarias puede ser inconveniente y oneroso para muchos pacientes (14, 16).

   La guía NICE actual proporciona criterios claros para comenzar el tratamiento con GH para adultos con GHD. Sin embargo, no ofrece ninguna recomendación sobre la duración óptima del tratamiento con GH en adultos o si se debe considerar la interrupción y cuándo. En consecuencia, la terapia de reemplazo de GH tiende a ofrecerse indefinidamente incluso cuando los pacientes no informan ningún beneficio sostenido de este tratamiento. Dado que el tratamiento con GH se asocia con importantes costes sanitarios, es imperativo establecer claramente la rentabilidad clínica y económica de la terapia. Un estudio multicéntrico a gran escala metodológicamente sólido y bien diseñado contribuirá con esta evidencia. Sin embargo, las pautas del Consejo de Investigación Médica sugieren que se requieren estudios de factibilidad para probar la metodología y establecer los parámetros específicos antes de cualquier estudio multicéntrico completo a gran escala (17). Los criterios estrictos para prescribir GH a adultos y la homogeneidad de la población de adultos con GHD del Reino Unido ofrece un entorno ideal para realizar un estudio sólido.

3. MARCO TEÓRICO

   En la práctica clínica, algunos pacientes cuestionan el mérito de continuar su tratamiento con GH a largo plazo debido a la percepción subjetiva de la falta de beneficios. Actualmente, no existen pautas que informen la duración óptima de la terapia con GH en adultos. Como resultado, la GH se prescribe indefinidamente sin evidencia clara sobre los beneficios del tratamiento a largo plazo. Sin duda, se necesita un ECA que compare la continuación versus la interrupción del tratamiento con GH a largo plazo para comprender los impactos de la interrupción del tratamiento en adultos. Sin embargo, antes de embarcarse en un ECA, es necesario evaluar la viabilidad de un estudio de interrupción y la aceptabilidad de la asignación al azar para los pacientes y los médicos.

   En 2018, el Servicio Nacional de Salud de Inglaterra (NHS England, por sus siglas en inglés) declaró que 'las nuevas investigaciones solo deben llevarse a cabo en áreas donde existe una brecha de evidencia definida y la necesidad de la investigación puede articularse claramente, y este proyecto está de acuerdo con ese principio (18). Los criterios estrictos para prescribir GH a adultos y la homogeneidad de la población de adultos con GHD del Reino Unido ofrece un entorno ideal para realizar un estudio sólido. Un estudio multicéntrico a gran escala metodológicamente sólido y bien diseñado contribuirá con esta evidencia. Sin embargo, las pautas del Consejo de Investigación Médica sugieren que se requieren estudios de factibilidad para probar la metodología y establecer los parámetros específicos antes de cualquier estudio multicéntrico completo a gran escala (17).

4. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN/OBJETIVO(S)

   El objetivo principal de este estudio es evaluar la viabilidad de realizar un estudio multicéntrico a gran escala que evaluará los efectos de la interrupción de la terapia con GH a largo plazo en el perfil metabólico, la composición corporal y la calidad de vida en una cohorte de pacientes adultos con GHD (mayores de 25 años) durante un período de 24 meses. En la realización de este estudio, se espera que se respondan las siguientes preguntas:

   • ¿Es factible realizar un gran estudio multicéntrico sobre los efectos de la interrupción del tratamiento con GH a largo plazo en adultos?
   • ¿Es factible reclutar y retener pacientes en el estudio?
   • ¿Cuáles son los factores que influyen en el reclutamiento, la retención y la deserción?
   • ¿Cuáles son las opiniones de los pacientes acerca de ser aleatorizados en un grupo de interrupción o de continuación?

   4.1 Objetivos

   Los principales objetivos de este estudio son:

   1. Fase 1: comprender la práctica actual de los médicos endocrinos en el Reino Unido de ofrecer la interrupción del tratamiento con GH en adultos con GHD que han estado en terapia de reemplazo a largo plazo. También determinará la voluntad de los médicos endocrinos del Reino Unido de participar en un futuro estudio multicéntrico a gran escala;
   2. Fase 2: para evaluar la viabilidad de realizar un estudio multicéntrico a gran escala sobre la interrupción del tratamiento con GH a largo plazo en pacientes adultos con GHD;
   3. Fase 3: para explorar las experiencias de los participantes al completar y/o retirarse del estudio, identificar las barreras para el reclutamiento y la retención y explorar las opiniones de los participantes sobre el uso de la aleatorización en futuros estudios multicéntricos a gran escala.

   4.2 Resultado

   Responder a los objetivos principales de este estudio ayudará a evaluar la viabilidad de un futuro estudio multicéntrico a gran escala. Las medidas de resultado primarias de la fase 2 y la fase 3 del estudio incluirán:

   1. Tasa de consentimiento
   2. Tasa de finalización
   3. tasa de retiro
   4. Eventos adversos

   Además, se esperan las siguientes medidas de resultado secundarias del estudio:

   1. Medición de parámetros antropométricos (talla, peso, índice de masa corporal [IMC], presión arterial, perímetro de cintura y cadera), perfil de lípidos, hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) y composición corporal (densidad mineral ósea [columna lumbar y ambas caderas], grasa masa y masa muscular utilizando exploración de absorciometría de rayos X de energía dual [DXA]) durante un período de 24 meses;
   2. Barreras para reclutar y retener participantes en el estudio;
   3. Idoneidad y aceptabilidad para los pacientes de la frecuencia de seguimiento y evaluación;
   4. Idoneidad y aceptabilidad para los pacientes de los cuestionarios de CdV;
   5. Idoneidad del protocolo de estudio, incluido el reclutamiento, la monitorización bioquímica, la monitorización de la composición corporal y la evaluación de la CdV;
   6. Seguridad de la interrupción del tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes adultos con GHD.
5. DISEÑO DEL ESTUDIO y MÉTODOS de RECOPILACIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS DE DATOS

Este es un estudio secuencial de métodos mixtos que se llevará a cabo en tres fases:

• (Fase 1) Encuesta de médicos endocrinos (No se busca la aprobación ética para esta parte del estudio, ya que no es necesaria. Los detalles proporcionados son solo para información)
• Fase 2: estudio observacional de cohortes de factibilidad
• Fase 3: Estudio cualitativo