Effektene av seponering av veksthormonbehandling hos voksne på metabolsk profil, kroppssammensetning og livskvalitet (GAMBOL-studie) (GAMBOL)

1. BAKGRUNN

   Veksthormonmangel (GHD) hos voksne er forårsaket av redusert sekresjon av veksthormon (GH) fra hypofysen (1, 2). Denne tilstanden er vanligvis forårsaket av en svulst, kirurgi og/eller strålebehandling som involverer hypofysen (3). Voksne med GHD presenterer med en konstellasjon av flere ikke-spesifikke trekk, inkludert lavt humør, dårlig generelt velvære, redusert benmineraltetthet (BMD), økt kroppsfett, økt kolesterolnivå og redusert treningskapasitet (3, 4, 5). Behandling med rekombinant humant veksthormon (GH) injeksjon har i korttidsstudier vist seg å forbedre det brede spekteret av helseproblemer forbundet med GHD (6).

   I Storbritannia anbefaler National Institute for Health and Care Excellence (NICE) å behandle voksne pasienter med GHD med GH inntil maksimal bein- og muskelmasse er oppnådd (estimert til å være rundt 25 år) (7) . For voksne over 25 år er forskrivningen av GH-behandling basert på NICE-kriteriene som krever at pasienter: a) har alvorlig GHD, definert som maksimal GH-respons på mindre enn 9 mU/liter under en GH-stimuleringstest; b) har en oppfattet svekkelse av livskvalitet (QoL), som demonstrert av en skåre på minst 11 i spørreskjemaet "Livskvalitet - vurdering av veksthormonmangel" (QoL-AGHDA); c) mottar passende behandling for andre hypofysehormonmangler. Den britiske populasjonen av voksne pasienter med GHD som mottar GH er ganske unik og homogen da de alle har alvorlig GHD og dårlig livskvalitet (QoL) før de starter behandlingen (4). Storbritannia er det eneste landet i verden som tilbyr GH til voksne pasienter med GHD først etter at dårlige QoL-skårer er bekreftet ved å bruke QoL-AGHDA-spørreskjemaet (1, 4, 6).

   I Storbritannia, forutsatt at en 7-punkts forbedring (eller høyere) på 25-punkts QoL-AGHDA-skalaen er demonstrert i løpet av de første 9 månedene av GH-behandling, kan voksne pasienter med GHD fortsette med sin GH-behandling langsiktig (7 ). Det er imidlertid fortsatt usikkert om de gunstige effektene av GH-behandling opprettholdes gjennom hele voksenlivet, da robuste bevis på risikoene og fordelene ved langvarig GH-behandling er begrenset. Videre er bevis for forbedret QoL hos voksne pasienter med GHD som har GH-behandling i forhold til placebo ikke blitt fastslått (6). Anekdotisk rapporterer klinikere at de møter pasienter som stiller spørsmål ved verdien av å fortsette med langvarig GH-behandling. Paradoksalt nok er de samme pasientene tilsynelatende motvillige til å slutte med GH-behandling på grunn av frykt for tilbakevending av symptomer og usikkerhet om kortsiktige og langsiktige effekter av behandlingsavbrudd. Følgelig, og i fravær av klare bevis og definitiv veiledning, fortsetter erstatningsterapi med GH på ubestemt tid hos mange voksne.

   Til dags dato er den optimale varigheten av GH-erstatningsterapi hos voksne og konsekvensene av behandlingsavbrudd ikke fastslått. Det er kun få, hovedsakelig kortsiktige, oppfølgingsstudier som imidlertid gir motstridende resultater. Totalt sett ser det ut til at de gunstige effektene av GH-behandling oppstår i løpet av det første året av behandlingen, med bare noen få studier som rapporterer vedvarende fordeler i opptil 5 år (5, 8-10). Det er godt etablert at GH-sekresjonen avtar med økende alder og at lave GH-nivåer til og med er assosiert med økt levetid og redusert sykelighet (11, 12). For tiden mottar mange voksne med GHD GH på ubestemt tid uten å vite om fortsatt eller seponering av langtidsbehandling har hatt gunstige eller til og med bivirkninger (13, 14). På samme måte er pålitelige data om virkningen av seponering av langvarig GH-behandling hos voksne praktisk talt ikke tilgjengelige.

2. RASIONAL

   Mange spørsmål om effektiviteten av langtidsbehandling med GH hos voksne forblir ubesvart, inkludert dens optimale varighet og konsekvensene av behandlingsavbrudd. Hovedmålet med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten av å gjennomføre en storstilt multisenterstudie for å evaluere effekten av seponering av langvarig GH-behandling på metabolsk profil, kroppssammensetning og QoL i en kohort av voksne pasienter med GHD (25 år og eldre) over en periode på 24 måneder.

   For tiden kommer mye av beviset på sikkerhetsrelaterte problemer forbundet med langvarig GH-behandling fra ukontrollerte retrospektive og observasjonsstudier, som er metodisk dårligere sammenlignet med randomisert kontrollstudie (RCT) (1, 6). En kritisk vurdering av data fra begrensede RCT viste ikke konsistente gunstige effekter av GH-behandling hos voksne pasienter med GHD sammenlignet med placebo (6). I 2016 fremhevet flere internasjonale endokrine samfunn behovet for nøye utformede og strengt gjennomførte kohortstudier for å overvåke sikkerheten ved langvarig GH-behandling (15). Videre er behandling av voksne med GHD også forbundet med betydelige helsekostnader. I Storbritannia er den gjennomsnittlige årlige kostnaden for GH-behandling hos voksne beregnet til å være rundt £3 350 per pasient, med en livslang terapikostnad på mellom £42 000 og £45 400 (7). Videre kan behandlingsregimet med daglige selvinjeksjoner være ubeleilig og belastende for mange pasienter (14, 16).

   Den nåværende NICE-veiledningen gir klare kriterier for å starte GH-behandling for voksne med GHD. Den gir imidlertid ingen anbefalinger om optimal varighet av GH-behandling hos voksne eller om og når seponering bør vurderes. Følgelig har GH-erstatningsterapi en tendens til å bli tilbudt på ubestemt tid, selv når pasienter ikke klarer å rapportere noen vedvarende fordeler av denne behandlingen. Gitt at GH-behandling er forbundet med betydelige helsekostnader, er det viktig å tydelig fastslå den kliniske og kostnadseffektiviteten til behandlingen. En metodisk robust og godt designet storskala multisenterstudie vil bidra med dette beviset. Medisinsk forskningsråds retningslinjer antyder imidlertid at det er nødvendig med mulighetsstudier for å teste metodikken og etablere de spesifikke parametrene før en full storskala multisenterstudie (17). De strenge kriteriene for å foreskrive GH til voksne og homogeniteten til den britiske befolkningen av voksne med GHD, tilbyr en ideell setting for å gjennomføre en robust studie.

3. TEORETISK RAMMEVERK

   I klinisk praksis stiller noen pasienter spørsmål ved verdien av å fortsette sin langsiktige GH-behandling på grunn av den subjektive oppfattede mangelen på fordeler. Foreløpig er det ingen retningslinjer som informerer om den optimale varigheten av GH-behandling hos voksne. Som et resultat foreskrives GH på ubestemt tid uten klare bevis på fordelene med langtidsbehandling. Utvilsomt er en RCT som sammenligner fortsettelse versus seponering av langvarig GH-behandling nødvendig for å forstå virkningene av seponering av behandling hos voksne. Men før man begynner på en RCT, må gjennomførbarheten av en seponeringsstudie og akseptabelheten av randomisering til pasienter og klinikere vurderes.

   I 2018 uttalte NHS England at «ny forskning bør bare utføres på områder der det er et definert evidensgap og behovet for forskningen klart kan artikuleres, og dette prosjektet er i samsvar med dette prinsippet (18). De strenge kriteriene for å foreskrive GH til voksne og homogeniteten til den britiske befolkningen av voksne med GHD, tilbyr en ideell setting for å gjennomføre en robust studie. En metodisk robust og godt designet storskala multisenterstudie vil bidra med dette beviset. Medisinsk forskningsråds retningslinjer antyder imidlertid at det er nødvendig med mulighetsstudier for å teste metodikken og etablere de spesifikke parametrene før en full storskala multisenterstudie (17).

4. FORSKNINGSSPØRSMÅL/MÅL

   Hovedmålet med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten av å gjennomføre en storstilt multisenterstudie som vil evaluere effekten av seponering av langtidsbehandling med GH på metabolsk profil, kroppssammensetning og livskvalitet i en kohort av voksne pasienter med GHD (25 år og eldre) over en periode på 24 måneder. I gjennomføringen av denne studien forventes følgende spørsmål å bli besvart:

   • Er det mulig å gjennomføre en stor multisenterstudie om effekten av seponering av langvarig GH-behandling hos voksne?
   • Er det mulig å rekruttere og beholde pasienter i studien?
   • Hva er faktorene som påvirker rekruttering, oppbevaring og frafall?
   • Hva er pasientenes syn på å bli randomisert til en seponerings- eller en fortsettelsesgruppe?

   4.1 Mål

   Hovedmålene med denne studien er:

   1. Fase 1: å forstå dagens praksis hos endokrine klinikere i Storbritannia med å tilby seponering av GH-behandling hos voksne med GHD som har vært på langvarig erstatningsterapi. Det vil også bestemme viljen til endokrine klinikere i Storbritannia til å delta i en fremtidig storstilt multisenterstudie;
   2. Fase 2: å vurdere muligheten for å gjennomføre en storstilt multisenterstudie om seponering av langvarig GH-behandling hos voksne pasienter med GHD;
   3. Fase 3: å utforske deltakernes erfaringer med å fullføre og/eller trekke seg fra studien, å identifisere barrierer for rekruttering og retensjon og utforske deltakernes syn på bruken av randomisering i fremtidig storskala multisenterstudie.

   4.2 Utfall

   Å svare på hovedmålene for denne studien vil bidra til å vurdere gjennomførbarheten av fremtidig storskala multisenterstudie. De primære utfallsmålene fra fase 2 og fase 3 av studien vil omfatte:

   1. Samtykkefrekvens
   2. Gjennomføringsgrad
   3. Uttakshastighet
   4. Uønskede hendelser

   I tillegg forventes følgende sekundære utfallsmål fra studien:

   1. Måling av antropometriske parametere (høyde, vekt, kroppsmasseindeks [BMI], blodtrykk, midje- og hofteomkrets), lipidprofil, glykert hemoglobin A1c (HbA1c) og kroppssammensetning (beinmineraltetthet [lumbal ryggraden og begge hofter], fett). masse og muskelmasse ved bruk av dobbelt-energi røntgenabsorptiometri [DXA] skanning) over en periode på 24 måneder;
   2. Barrierer for å rekruttere og beholde deltakere i studien;
   3. Egnethet og aksept for pasienter av hyppigheten av oppfølging og vurdering;
   4. Egnethet og aksept for pasienter av QoL-spørreskjemaene;
   5. Egnetheten til studieprotokollen inkludert rekruttering, biokjemisk overvåking, overvåking av kroppssammensetning og vurdering av QoL;
   6. Sikkerhet ved seponering av veksthormonbehandling hos voksne pasienter med GHD.
5. STUDIEDESIGN og METODER FOR DATAINNSAMLING OG DATAANALYSE

Dette er en sekvensiell studie med blandede metoder som vil bli utført i tre faser:

• (Fase 1) Undersøkelse av endokrine klinikere (Etikkgodkjenning søkes ikke for denne delen av studien da det ikke er nødvendig. Oppgitte opplysninger er kun for informasjon)
• Fase 2: Kohortstudie for observasjonsmulighet
• Fase 3: Kvalitativ studie