Os efeitos da descontinuação do tratamento com hormônio do crescimento em adultos no perfil metabólico, composição corporal e qualidade de vida (estudo GAMBOL) (GAMBOL)

1. FUNDO

   A deficiência do hormônio do crescimento (DGH) em adultos é causada pela diminuição da secreção do hormônio do crescimento (GH) pela glândula pituitária (1, 2). Esta condição é geralmente causada por um tumor, cirurgia e/ou radioterapia envolvendo a glândula pituitária (3). Adultos com DGH apresentam uma constelação de várias características inespecíficas, incluindo humor deprimido, bem-estar geral ruim, densidade mineral óssea (DMO) reduzida, aumento da gordura corporal, aumento do nível de colesterol e redução da capacidade de exercício (3, 4, 5). O tratamento com injeção de hormônio de crescimento humano (GH) recombinante provou, em estudos de curto prazo, melhorar o amplo espectro de problemas de saúde associados ao GHD (6).

   No Reino Unido, o National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomenda o tratamento de pacientes adultos com DGH com GH até que o pico de massa óssea e muscular seja alcançado (estimado em torno dos 25 anos de idade) (7) . Para adultos com mais de 25 anos, a prescrição do tratamento com GH é baseada nos critérios do NICE, que exige que os pacientes: a) tenham DGH grave, definida como pico de resposta de GH inferior a 9 mU/litro durante um teste de estimulação de GH; b) ter um comprometimento percebido da qualidade de vida (QoL), conforme demonstrado por uma pontuação de pelo menos 11 no questionário 'Qualidade de Vida - Avaliação da Deficiência do Hormônio do Crescimento em Adultos' (QoL-AGHDA); c) estar recebendo tratamento adequado para quaisquer outras deficiências hormonais da hipófise. A população britânica de pacientes adultos com DGH recebendo GH é bastante única e homogênea, pois todos eles têm DGH grave e baixa qualidade de vida (QoL) antes de iniciar o tratamento (4). O Reino Unido é o único país no mundo que oferece GH para pacientes adultos com GHD somente após a confirmação de escores de qualidade de vida ruins usando o questionário QoL-AGHDA (1, 4, 6).

   No Reino Unido, desde que uma melhora de 7 pontos (ou superior) na escala QoL-AGHDA de 25 pontos seja demonstrada durante os primeiros 9 meses de terapia com GH, pacientes adultos com GHD podem continuar com seu tratamento de longo prazo com GH (7 ). No entanto, permanece incerto se os efeitos benéficos da terapia com GH são sustentados ao longo da vida adulta, pois evidências robustas sobre os riscos e benefícios do tratamento a longo prazo com GH são limitadas. Além disso, não foi estabelecida a evidência de melhoria da qualidade de vida em pacientes adultos com DGH recebendo tratamento com GH em vez de placebo (6). Curiosamente, os médicos relatam encontrar pacientes que questionam o mérito de continuar com o tratamento de longo prazo com GH. Paradoxalmente, os mesmos pacientes aparentemente relutam em interromper a terapia com GH devido ao medo do retorno dos sintomas e à incerteza sobre os efeitos a curto e longo prazo da interrupção do tratamento. Consequentemente, e na ausência de evidências claras e orientações definitivas, a terapia de reposição com GH continua indefinidamente em muitos adultos.

   Até o momento, a duração ideal da terapia de reposição de GH em adultos e as consequências da retirada do tratamento não foram estabelecidas. Existem poucos estudos de acompanhamento, principalmente de curto prazo, que, no entanto, fornecem resultados conflitantes. No geral, os efeitos benéficos do tratamento com GH parecem ocorrer durante o primeiro ano de terapia, com apenas alguns estudos relatando benefícios sustentados por até 5 anos (5, 8-10). Está bem estabelecido que a secreção de GH diminui com o avanço da idade e que baixos níveis de GH estão associados ao aumento da longevidade e diminuição da morbidade (11, 12). Atualmente, muitos adultos com DGH estão recebendo GH indefinidamente sem saber se a continuação ou interrupção do tratamento de longo prazo manteve os efeitos benéficos ou mesmo adversos (13, 14). Da mesma forma, dados confiáveis ​​sobre o impacto da descontinuação da terapia de longo prazo com GH em adultos praticamente não estão disponíveis.

2. FUNDAMENTAÇÃO

   Muitas questões sobre a eficácia do tratamento de longo prazo com GH em adultos permanecem sem resposta, incluindo sua duração ideal e as consequências da descontinuação do tratamento. O objetivo principal deste estudo é avaliar a viabilidade de conduzir um estudo multicêntrico em larga escala para avaliar os efeitos da descontinuação da terapia de longo prazo com GH no perfil metabólico, composição corporal e qualidade de vida em uma coorte de pacientes adultos com DGH (com idade igual ou superior a 25 anos) durante um período de 24 meses.

   Atualmente, muitas das evidências sobre questões relacionadas à segurança associadas à terapia de longo prazo com GH vêm de estudos retrospectivos e observacionais não controlados, que são metodologicamente inferiores em comparação com o ensaio clínico randomizado (RCT) (1, 6). Uma avaliação crítica dos dados de ECRs limitados não mostrou efeitos benéficos consistentes da terapia com GH em pacientes adultos com GHD em comparação com placebo (6). Em 2016, várias sociedades endócrinas internacionais destacaram coletivamente a necessidade de estudos de coorte cuidadosamente projetados e conduzidos com rigor para monitorar a segurança da terapia de longo prazo com GH (15). Além disso, o tratamento de adultos com DGH também está associado a custos significativos de saúde. No Reino Unido, o custo médio anual do tratamento com GH em adultos é estimado em cerca de £ 3.350 por paciente, com um custo de terapia ao longo da vida entre £ 42.000 e £ 45.400 (7). Além disso, o regime de tratamento de autoinjeções diárias pode ser inconveniente e oneroso para muitos pacientes (14, 16).

   A orientação atual do NICE fornece critérios claros para iniciar o tratamento com GH para adultos com GHD. No entanto, não oferece nenhuma recomendação sobre a duração ideal do tratamento com GH em adultos ou se e quando a descontinuação deve ser considerada. Consequentemente, a terapia de reposição de GH tende a ser oferecida indefinidamente, mesmo quando os pacientes falham em relatar qualquer benefício sustentado desse tratamento. Dado que o tratamento com GH está associado a custos significativos de saúde, é imperativo estabelecer claramente a relação clínica e custo-efetividade da terapia. Um estudo multicêntrico de larga escala metodologicamente robusto e bem desenhado contribuirá com essa evidência. No entanto, as diretrizes do Medical Research Council sugerem que estudos de viabilidade são necessários para testar a metodologia e estabelecer os parâmetros específicos antes de qualquer estudo multicêntrico completo em grande escala (17). Os critérios rígidos para prescrever GH para adultos e a homogeneidade da população britânica de adultos com GHD oferecem um cenário ideal para realizar um estudo robusto.

3. QUADRO TEÓRICO

   Na prática clínica, alguns pacientes questionam o mérito de continuar seu tratamento de longo prazo com GH devido à percepção subjetiva de falta de benefícios. Atualmente, não há diretrizes informando a duração ideal da terapia com GH em adultos. Como resultado, o GH é prescrito indefinidamente sem evidências claras sobre os benefícios do tratamento a longo prazo. Sem dúvida, um RCT comparando a continuação versus descontinuação da terapia de longo prazo com GH é necessário para entender os impactos da descontinuação do tratamento em adultos. No entanto, antes de embarcar em um RCT, a viabilidade de um estudo de descontinuação e a aceitabilidade da randomização para pacientes e médicos precisam ser avaliadas.

   Em 2018, o NHS England declarou que 'novas pesquisas devem ser realizadas apenas em áreas onde há uma lacuna de evidência definida e a necessidade da pesquisa pode ser claramente articulada, e este projeto está de acordo com esse princípio (18). Os critérios rígidos para prescrever GH para adultos e a homogeneidade da população britânica de adultos com GHD oferecem um cenário ideal para realizar um estudo robusto. Um estudo multicêntrico de larga escala metodologicamente robusto e bem desenhado contribuirá com essa evidência. No entanto, as diretrizes do Medical Research Council sugerem que estudos de viabilidade são necessários para testar a metodologia e estabelecer os parâmetros específicos antes de qualquer estudo multicêntrico completo em grande escala (17).

4. PERGUNTA DE PESQUISA/OBJETIVO(S)

   O objetivo principal deste estudo é avaliar a viabilidade de conduzir um estudo multicêntrico de larga escala que avaliará os efeitos da descontinuação da terapia de longo prazo com GH no perfil metabólico, composição corporal e qualidade de vida em uma coorte de pacientes adultos com GHD (com 25 anos ou mais) durante um período de 24 meses. Na condução deste estudo, espera-se que as seguintes perguntas sejam respondidas:

   • É viável realizar um grande estudo multicêntrico sobre os efeitos da descontinuação do tratamento prolongado com GH em adultos?
   • É viável recrutar e reter pacientes no estudo?
   • Quais são os fatores que influenciam o recrutamento, a retenção e o abandono?
   • Quais são as opiniões dos pacientes sobre serem randomizados para um grupo de descontinuação ou continuação?

   4.1 Objetivos

   Os principais objetivos deste estudo são:

   1. Fase 1: compreender a prática atual dos clínicos endócrinos no Reino Unido de oferecer a descontinuação do tratamento com GH em adultos com DGH que estão em terapia de reposição de longo prazo. Também determinará a disposição dos clínicos endócrinos no Reino Unido em participar de um futuro estudo multicêntrico em grande escala;
   2. Fase 2: avaliar a viabilidade de conduzir um estudo multicêntrico em larga escala sobre a descontinuação do tratamento de longo prazo com GH em pacientes adultos com DGH;
   3. Fase 3: para explorar as experiências dos participantes na conclusão e/ou retirada do estudo, para identificar as barreiras ao recrutamento e retenção e explorar as opiniões dos participantes sobre o uso da randomização em um futuro estudo multicêntrico em larga escala.

   4.2 Resultado

   Responder aos objetivos primários deste estudo ajudará a avaliar a viabilidade de um futuro estudo multicêntrico em grande escala. As medidas de resultados primários da fase 2 e fase 3 do estudo incluirão:

   1. taxa de consentimento
   2. Taxa de realizaçao
   3. taxa de retirada
   4. Eventos adversos

   Além disso, as seguintes medidas de resultados secundários são esperadas do estudo:

   1. Medição de parâmetros antropométricos (altura, peso, índice de massa corporal [IMC], pressão arterial, circunferências da cintura e do quadril), perfil lipídico, hemoglobina glicada A1c (HbA1c) e composição corporal (densidade mineral óssea [coluna lombar e ambos os quadris], gordura massa e massa muscular usando varredura de absorciometria de raios X de dupla energia [DXA]) durante um período de 24 meses;
   2. Barreiras para recrutar e reter participantes no estudo;
   3. Adequação e aceitabilidade pelos pacientes da frequência de acompanhamento e avaliação;
   4. Adequação e aceitabilidade para os pacientes dos questionários de qualidade de vida;
   5. Adequação do protocolo do estudo, incluindo recrutamento, monitoramento bioquímico, monitoramento da composição corporal e avaliação da qualidade de vida;
   6. Segurança da descontinuação do tratamento com hormônio de crescimento em pacientes adultos com DGH.
5. DESENHO DO ESTUDO E MÉTODOS DE COLETA DE DADOS E ANÁLISE DE DADOS

Este é um estudo sequencial de métodos mistos que será conduzido em três fases:

• (Fase 1) Pesquisa com médicos endócrinos (a aprovação ética não está sendo solicitada para esta parte do estudo, pois não é necessária. Os detalhes fornecidos são apenas para informação)
• Fase 2: estudo de coorte de viabilidade observacional
• Fase 3: Estudo qualitativo