Účinky přerušení léčby růstovým hormonem u dospělých na metabolický profil, složení těla a kvalitu života (studie GAMBOL) (GAMBOL)

1. POZADÍ

   Nedostatek růstového hormonu (GHD) u dospělých je způsoben sníženou sekrecí růstového hormonu (GH) z hypofýzy (1, 2). Tento stav je obvykle způsoben nádorem, operací a/nebo radioterapií zahrnující hypofýzu (3). Dospělí s GHD vykazují konstelaci několika nespecifických rysů včetně špatné nálady, špatného celkového zdraví, snížené kostní minerální denzity (BMD), zvýšeného tělesného tuku, zvýšené hladiny cholesterolu a snížené zátěžové kapacity (3, 4, 5). Krátkodobé studie prokázaly, že léčba injekcí rekombinantního lidského růstového hormonu (GH) zlepšuje široké spektrum zdravotních problémů spojených s GHD (6).

   Ve Spojeném království doporučuje National Institute for Health and Care Excellence (NICE) léčit dospělé pacienty s GHD pomocí GH, dokud není dosaženo maximální kostní a svalové hmoty (odhaduje se, že je to ve věku kolem 25 let) (7) . U dospělých nad 25 let je předepisování léčby růstovým hormonem založeno na kritériích NICE, která vyžadují, aby pacienti: a) měli závažný GHD, definovaný jako maximální odpověď růstového hormonu nižší než 9 mU/litr během testu stimulace růstovým hormonem; b) mají vnímanou poruchu kvality života (QoL), jak je prokázáno skórem alespoň 11 v dotazníku „Kvalita života – hodnocení nedostatku růstového hormonu dospělých“ (QoL-AGHDA); c) dostávat vhodnou léčbu pro jakýkoli jiný nedostatek hormonů hypofýzy. Britská populace dospělých pacientů s GHD, kteří dostávají GH, je zcela jedinečná a homogenní, protože všichni mají před zahájením léčby závažný GHD a špatnou kvalitu života (QoL) (4). Spojené království je jedinou zemí na světě, která nabízí GH dospělým pacientům s GHD až poté, co bylo pomocí dotazníku QoL-AGHDA potvrzeno špatné skóre QoL (1, 4, 6).

   Ve Spojeném království, za předpokladu, že se během prvních 9 měsíců léčby GH prokáže 7bodové zlepšení (nebo vyšší) na 25bodové škále QoL-AGHDA, mohou dospělí pacienti s GHD pokračovat v léčbě GH dlouhodobě (7 ). Zůstává však nejisté, zda prospěšné účinky léčby růstovým hormonem přetrvají po celý dospělý život, protože robustní důkazy o rizicích a přínosech dlouhodobé léčby růstovým hormonem jsou omezené. Navíc důkazy o zlepšené QoL u dospělých pacientů s GHD s léčbou GH ve srovnání s placebem nebyly prokázány (6). Neoficiálně kliničtí lékaři hlásí, že se setkali s pacienty, kteří zpochybňovali hodnotu pokračování v dlouhodobé léčbě GH. Paradoxně se titíž pacienti zjevně zdráhají ukončit terapii GH kvůli obavám z návratu symptomů a nejistotě ohledně krátkodobých a dlouhodobých účinků přerušení léčby. V důsledku toho a při absenci jasných důkazů a definitivních pokynů pokračuje substituční terapie GH u mnoha dospělých neomezeně.

   Dosud nebyla stanovena optimální délka substituční terapie růstovým hormonem u dospělých a důsledky vysazení léčby. Existuje jen málo, především krátkodobých, navazujících studií, které však poskytují protichůdné výsledky. Celkově se zdá, že příznivé účinky léčby růstovým hormonem se objevují během prvního roku léčby, přičemž pouze několik studií uvádí trvalé přínosy až po dobu 5 let (5, 8-10). Je dobře známo, že sekrece GH s postupujícím věkem klesá a že nízké hladiny GH jsou dokonce spojeny se zvýšenou dlouhověkostí a sníženou morbiditou (11, 12). V současné době mnoho dospělých s GHD dostává GH neomezeně dlouho, aniž by věděli, zda pokračování nebo přerušení dlouhodobé léčby má trvalé příznivé nebo dokonce nepříznivé účinky (13, 14). Podobně spolehlivé údaje o dopadu přerušení dlouhodobé terapie GH u dospělých prakticky nejsou k dispozici.

2. ODŮVODNĚNÍ

   Mnoho otázek o účinnosti dlouhodobé léčby GH u dospělých zůstává nezodpovězeno, včetně jejího optimálního trvání a důsledků přerušení léčby. Primárním cílem této studie je posoudit proveditelnost provedení rozsáhlé multicentrické studie k vyhodnocení účinků přerušení dlouhodobé terapie GH na metabolický profil, tělesné složení a QoL u kohorty dospělých pacientů s GHD (ve věku 25 let a více) po dobu 24 měsíců.

   V současnosti pochází mnoho důkazů o otázkách bezpečnosti spojených s dlouhodobou terapií růstovým hormonem z nekontrolovaných retrospektivních a observačních studií, které jsou metodologicky horší než randomizovaná kontrolní studie (RCT) (1, 6). Kritické hodnocení dat z omezených RCT neprokázalo konzistentní příznivé účinky terapie GH u dospělých pacientů s GHD ve srovnání s placebem (6). V roce 2016 několik mezinárodních endokrinních společností kolektivně zdůraznilo potřebu pečlivě navržených a důsledně provedených kohortových studií ke sledování bezpečnosti dlouhodobé terapie GH (15). Kromě toho je léčba dospělých s GHD také spojena se značnými náklady na zdravotní péči. Ve Spojeném království se průměrné roční náklady na léčbu GH u dospělých odhadují na přibližně 3 350 GBP na pacienta, přičemž náklady na celoživotní léčbu se pohybují mezi 42 000 a 45 400 GBP (7). Léčebný režim denního samoinjekce může být navíc pro mnoho pacientů nepohodlný a zatěžující (14, 16).

   Současné pokyny NICE poskytují jasná kritéria pro zahájení léčby GH u dospělých s GHD. Nenabízí však žádná doporučení ohledně optimální doby trvání léčby GH u dospělých nebo zda a kdy je třeba zvážit přerušení léčby. V důsledku toho má substituční terapie růstovým hormonem tendenci být nabízena na dobu neurčitou, i když pacienti neuvádějí žádné trvalé přínosy této léčby. Vzhledem k tomu, že léčba GH je spojena se značnými náklady na zdravotní péči, je nezbytné jasně stanovit klinickou a nákladovou efektivitu terapie. K těmto důkazům přispěje metodicky robustní a dobře navržená rozsáhlá multicentrická studie. Pokyny Rady pro lékařský výzkum však naznačují, že k otestování metodologie a stanovení konkrétních parametrů před jakoukoli úplnou rozsáhlou multicentrickou studií jsou vyžadovány studie proveditelnosti (17). Přísná kritéria pro předepisování GH dospělým a homogenita britské populace dospělých s GHD nabízí ideální podmínky pro provedení rozsáhlé studie.

3. TEORETICKÝ RÁMEC

   V klinické praxi někteří pacienti zpochybňují význam pokračování v dlouhodobé léčbě GH kvůli subjektivně vnímanému nedostatku přínosů. V současné době neexistují žádná doporučení informující o optimální délce léčby GH u dospělých. V důsledku toho je GH předepisován na dobu neurčitou bez jasných důkazů o výhodách dlouhodobé léčby. K pochopení dopadů přerušení léčby u dospělých je nepochybně zapotřebí RCT porovnávající pokračování versus vysazení dlouhodobé terapie GH. Před zahájením RCT je však třeba posoudit proveditelnost studie s přerušením léčby a přijatelnost randomizace pro pacienty a klinické lékaře.

   V roce 2018 NHS England uvedla, že „nový výzkum by měl být prováděn pouze v oblastech, kde existuje definovaná mezera v důkazech a kde lze jasně vyjádřit potřebu výzkumu, a tento projekt je v souladu s touto zásadou (18). Přísná kritéria pro předepisování GH dospělým a homogenita britské populace dospělých s GHD nabízí ideální podmínky pro provedení rozsáhlé studie. K těmto důkazům přispěje metodicky robustní a dobře navržená rozsáhlá multicentrická studie. Pokyny Rady pro lékařský výzkum však naznačují, že k otestování metodologie a stanovení konkrétních parametrů před jakoukoli úplnou rozsáhlou multicentrickou studií jsou vyžadovány studie proveditelnosti (17).

4. VÝZKUMNÁ OTÁZKA/CÍL

   Primárním cílem této studie je posoudit proveditelnost provedení rozsáhlé multicentrické studie, která bude hodnotit účinky přerušení dlouhodobé terapie GH na metabolický profil, tělesné složení a kvalitu života u kohorty dospělých pacientů s GHD (ve věku 25 let a více) po dobu 24 měsíců. Při provádění této studie se očekává, že budou zodpovězeny následující otázky:

   • Je možné provést velkou multicentrickou studii o účincích přerušení dlouhodobé léčby GH u dospělých?
   • Je možné získat a udržet pacienty ve studii?
   • Jaké faktory ovlivňují nábor, udržení a odchod?
   • Jaký je názor pacientů na to, že budou randomizováni do skupiny s přerušením nebo pokračováním?

   4.1 Cíle

   Hlavní cíle této studie jsou:

   1. Fáze 1: porozumět současné praxi endokrinních lékařů ve Spojeném království nabízet přerušení léčby růstovým hormonem u dospělých s GHD, kteří byli na dlouhodobé substituční léčbě. Rovněž určí ochotu endokrinních lékařů ve Spojeném království zúčastnit se budoucí rozsáhlé multicentrické studie;
   2. Fáze 2: posoudit proveditelnost provedení rozsáhlé multicentrické studie o přerušení dlouhodobé léčby GH u dospělých pacientů s GHD;
   3. Fáze 3: prozkoumat zkušenosti účastníků s dokončením a/nebo odstoupením ze studie, identifikovat překážky náboru a udržení a prozkoumat názory účastníků na použití randomizace v budoucí rozsáhlé multicentrické studii.

   4.2 Výsledek

   Zodpovězení primárních cílů této studie pomůže posoudit proveditelnost budoucí rozsáhlé multicentrické studie. Primární výsledná opatření z fáze 2 a fáze 3 studie budou zahrnovat:

   1. Míra souhlasu
   2. Míra dokončení
   3. Míra odběru
   4. Nežádoucí události

   Kromě toho se od studie očekávají následující sekundární výstupní měření:

   1. Měření antropometrických parametrů (výška, hmotnost, index tělesné hmotnosti [BMI], krevní tlak, obvod pasu a boků), lipidový profil, glykovaný hemoglobin A1c (HbA1c) a tělesné složení (hustota kostních minerálů [bederní páteř a obě kyčle], tuk hmota a svalová hmota za použití rentgenového absorbčního vyšetření s duální energií [DXA] po dobu 24 měsíců;
   2. Bariéry pro nábor a udržení účastníků ve studii;
   3. Vhodnost a přijatelnost frekvence sledování a hodnocení pro pacienty;
   4. Vhodnost a přijatelnost dotazníků QoL pro pacienty;
   5. Vhodnost protokolu studie včetně náboru, biochemického monitorování, monitorování tělesného složení a hodnocení kvality života;
   6. Bezpečnost přerušení léčby růstovým hormonem u dospělých pacientů s GHD.
5. NÁVRH STUDIE a METODY SBĚRU A ANALÝZY DAT

Toto je sekvenční studie smíšených metod, která bude provedena ve třech fázích:

• (Fáze 1) Průzkum endokrinních lékařů (Pro tuto část studie se nepožaduje etické schválení, protože to není vyžadováno. Uvedené údaje jsou pouze informativní)
• Fáze 2: Observační kohortová studie proveditelnosti
• Fáze 3: Kvalitativní studie