Virkningerne af seponering af væksthormonbehandling hos voksne på metabolisk profil, kropssammensætning og livskvalitet (GAMBOL-undersøgelse) (GAMBOL)

1. BAGGRUND

   Væksthormonmangel (GHD) hos voksne er forårsaget af nedsat sekretion af væksthormon (GH) fra hypofysen (1, 2). Denne tilstand er normalt forårsaget af en tumor, operation og/eller strålebehandling, der involverer hypofysen (3). Voksne med GHD præsenterer med en konstellation af flere ikke-specifikke træk, herunder lavt humør, dårligt generelt velbefindende, reduceret knoglemineraltæthed (BMD), øget kropsfedt, øget kolesterolniveau og nedsat træningskapacitet (3, 4, 5). Behandling med rekombinant humant væksthormon (GH)-injektion har i korttidsundersøgelser vist sig at forbedre det brede spektrum af sundhedsproblemer forbundet med GHD (6).

   I Storbritannien anbefaler National Institute for Health and Care Excellence (NICE) behandling af voksne patienter med GHD med GH, indtil maksimal knogle- og muskelmasse er opnået (estimeret til at være omkring 25-årsalderen) (7). For voksne over 25 år er ordinationen af ​​GH-behandling baseret på NICE-kriterierne, som kræver, at patienter: a) har svær GHD, defineret som maksimal GH-respons på mindre end 9 mU/liter under en GH-stimuleringstest; b) har en opfattet svækkelse af livskvalitet (QoL), som vist ved en score på mindst 11 i spørgeskemaet 'Livskvalitet - Voksenvæksthormonmangel' (QoL-AGHDA); c) modtage passende behandling for andre hypofysehormonmangler. Den britiske befolkning af voksne patienter med GHD, der modtager GH, er ret unik og homogen, da de alle har svær GHD og dårlig livskvalitet (QoL), før de påbegynder behandlingen (4). Storbritannien er det eneste land i verden, der kun tilbyder GH til voksne patienter med GHD, efter at dårlige QoL-score er blevet bekræftet ved at bruge QoL-AGHDA-spørgeskemaet (1, 4, 6).

   I Storbritannien, forudsat at en 7-punkts forbedring (eller højere) på 25-punkts QoL-AGHDA-skalaen er påvist i løbet af de første 9 måneder af GH-behandling, kan voksne patienter med GHD fortsætte med deres GH-behandling på lang sigt (7 ). Det er dog fortsat usikkert, om de gavnlige virkninger af GH-behandling opretholdes gennem hele voksenlivet, da robust evidens for risici og fordele ved langvarig GH-behandling er begrænset. Ydermere er evidensen for forbedret QoL hos voksne patienter med GHD i GH-behandling i forhold til placebo ikke blevet fastlagt (6). Anekdotisk rapporterer klinikere, at de møder patienter, der stiller spørgsmålstegn ved fordelen ved at fortsætte med langvarig GH-behandling. Paradoksalt nok er de samme patienter tilsyneladende tilbageholdende med at stoppe GH-behandlingen på grund af frygt for tilbagevenden af ​​symptomer og usikkerhed om kortsigtede og langsigtede virkninger af behandlingsophør. Som følge heraf, og i mangel af klare beviser og endelig vejledning, fortsætter erstatningsterapi med GH på ubestemt tid hos mange voksne.

   Til dato er den optimale varighed af GH-substitutionsterapi hos voksne og konsekvenserne af behandlingsophør ikke blevet fastlagt. Der er kun få, hovedsageligt kortvarige, opfølgende undersøgelser, som dog giver modstridende resultater. Samlet set ser de gavnlige virkninger af GH-behandling ud til at forekomme i løbet af det første behandlingsår med kun få undersøgelser, der rapporterer vedvarende fordele i op til 5 år (5, 8-10). Det er veletableret, at GH-sekretion falder med alderen, og at lave GH-niveauer endda er forbundet med øget levetid og nedsat morbiditet (11, 12). I øjeblikket modtager mange voksne med GHD GH på ubestemt tid uden at vide, om fortsat eller afbrydelse af langtidsbehandling har haft gavnlige eller endda negative virkninger (13, 14). Tilsvarende er pålidelige data om virkningen af ​​seponering af langtidsbehandling med GH hos voksne praktisk talt ikke tilgængelige.

2. RATIONAL

   Mange spørgsmål om effektiviteten af ​​langtidsbehandling med GH hos voksne forbliver ubesvarede, herunder dens optimale varighed og konsekvenserne af behandlingsophør. Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere gennemførligheden af ​​at gennemføre en storstilet multicenterundersøgelse for at evaluere virkningerne af seponering af langvarig GH-behandling på den metaboliske profil, kropssammensætning og QoL i en kohorte af voksne patienter med GHD (i alderen 25 år og derover) over en periode på 24 måneder.

   I øjeblikket kommer meget af evidensen om sikkerhedsrelaterede problemer forbundet med langvarig GH-behandling fra ukontrollerede retrospektive og observationsstudier, som er metodisk ringere sammenlignet med randomiseret kontrolforsøg (RCT) (1, 6). En kritisk vurdering af data fra begrænsede RCT'er viste ikke konsekvente gavnlige effekter af GH-behandling hos voksne patienter med GHD sammenlignet med placebo (6). I 2016 fremhævede flere internationale endokrine samfund i fællesskab behovet for omhyggeligt designede og strengt udførte kohorteundersøgelser for at overvåge sikkerheden ved langvarig GH-terapi (15). Endvidere er behandling af voksne med GHD også forbundet med betydelige sundhedsudgifter. I Storbritannien anslås de gennemsnitlige årlige omkostninger ved GH-behandling hos voksne til at være omkring £3.350 pr. patient, med en livslang terapiomkostning på mellem £42.000 og £45.400 (7). Ydermere kan behandlingsregimet med daglige selvinjektioner være ubelejligt og belastende for mange patienter (14, 16).

   Den nuværende NICE-vejledning giver klare kriterier for påbegyndelse af GH-behandling for voksne med GHD. Det giver dog ingen anbefalinger om den optimale varighed af GH-behandling hos voksne, eller hvis og hvornår seponering bør overvejes. Følgelig har GH-erstatningsterapi en tendens til at blive tilbudt på ubestemt tid, selv når patienter undlader at rapportere nogen vedvarende fordele ved denne behandling. Da GH-behandling er forbundet med betydelige sundhedsomkostninger, er det bydende nødvendigt klart at fastslå den kliniske og omkostningseffektive terapi. En metodisk robust og veldesignet storstilet multicenterundersøgelse vil bidrage med denne dokumentation. Medicinsk Forskningsråds retningslinjer antyder imidlertid, at der er behov for gennemførlighedsundersøgelser for at teste metodologien og etablere de specifikke parametre forud for enhver fuld storstilet multicenterundersøgelse (17). De strenge kriterier for ordinering af GH til voksne og homogeniteten i den britiske befolkning af voksne med GHD, tilbyder en ideel ramme for at gennemføre en robust undersøgelse.

3. TEORETISK RAMME

   I klinisk praksis stiller nogle patienter spørgsmålstegn ved fordelen ved at fortsætte deres langvarige GH-behandling på grund af den subjektive opfattede mangel på fordele. I øjeblikket er der ingen retningslinjer, der informerer om den optimale varighed af GH-behandling hos voksne. Som følge heraf ordineres GH på ubestemt tid uden klare beviser for fordelene ved langtidsbehandling. Der er utvivlsomt behov for en RCT, der sammenligner fortsættelse versus seponering af langvarig GH-behandling for at forstå virkningerne af behandlingsophør hos voksne. Inden man påbegynder en RCT, skal gennemførligheden af ​​en afbrydelsesundersøgelse og accept af randomisering til patienter og klinikere vurderes.

   I 2018 udtalte NHS England, at "ny forskning kun bør udføres på områder, hvor der er et defineret evidensgab, og behovet for forskningen klart kan formuleres, og dette projekt er i overensstemmelse med dette princip (18). De strenge kriterier for ordinering af GH til voksne og homogeniteten i den britiske befolkning af voksne med GHD, tilbyder en ideel ramme for at gennemføre en robust undersøgelse. En metodisk robust og veldesignet storstilet multicenterundersøgelse vil bidrage med denne dokumentation. Medicinsk Forskningsråds retningslinjer antyder imidlertid, at der er behov for gennemførlighedsundersøgelser for at teste metodologien og etablere de specifikke parametre forud for enhver fuld storstilet multicenterundersøgelse (17).

4. FORSKNINGSSPØRGSMÅL/MÅL

   Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere gennemførligheden af ​​at gennemføre en storstilet multicenterundersøgelse, der vil evaluere virkningerne af seponering af langtidsbehandling med GH på den metaboliske profil, kropssammensætning og QoL i en kohorte af voksne patienter med GHD (i alderen 25 år og derover) over en periode på 24 måneder. I forbindelse med gennemførelsen af ​​denne undersøgelse forventes følgende spørgsmål at blive besvaret:

   • Er det muligt at gennemføre et stort multicenter-studie om virkningerne af seponering af langvarig GH-behandling hos voksne?
   • Er det muligt at rekruttere og fastholde patienter i undersøgelsen?
   • Hvad er de faktorer, der påvirker rekruttering, fastholdelse og frafald?
   • Hvad er patienternes holdning til at blive randomiseret i en seponerings- eller en fortsættelsesgruppe?

   4.1 Mål

   Hovedformålene med denne undersøgelse er:

   1. Fase 1: at forstå den nuværende praksis hos endokrine klinikere i Storbritannien med at tilbyde seponering af GH-behandling til voksne med GHD, som har været i langvarig erstatningsterapi. Det vil også afgøre, om endokrine klinikere i Storbritannien er villige til at deltage i en fremtidig storstilet multicenterundersøgelse;
   2. Fase 2: at vurdere gennemførligheden af ​​at gennemføre et storstilet multicenterstudie om seponering af langvarig GH-behandling hos voksne patienter med GHD;
   3. Fase 3: at udforske deltagernes erfaringer med at gennemføre og/eller trække sig fra undersøgelsen, at identificere barrierer for rekruttering og fastholdelse og udforske deltagernes syn på brugen af ​​randomisering i fremtidig storstilet multicenterundersøgelse.

   4.2 Resultat

   At besvare de primære mål for denne undersøgelse vil hjælpe med at vurdere gennemførligheden af ​​en fremtidig storstilet multicenterundersøgelse. De primære resultatmål fra fase 2 og fase 3 af undersøgelsen vil omfatte:

   1. Samtykkesats
   2. Gennemførelsesgrad
   3. Udbetalingshastighed
   4. Uønskede hændelser

   Derudover forventes følgende sekundære resultatmål fra undersøgelsen:

   1. Måling af antropometriske parametre (højde, vægt, kropsmasseindeks [BMI], blodtryk, talje- og hofteomkreds), lipidprofil, glykeret hæmoglobin A1c (HbA1c) og kropssammensætning (knoglemineraltæthed [lændehvirvelsøjlen og begge hofter], fedt masse og muskelmasse ved hjælp af dobbelt-energi røntgenabsorptiometri [DXA] scanning) over en periode på 24 måneder;
   2. Barrierer for rekruttering og fastholdelse af deltagere i undersøgelsen;
   3. Egnethed og accept for patienterne af hyppigheden af ​​opfølgning og vurdering;
   4. QoL-spørgeskemaernes egnethed og accept for patienter;
   5. Studieprotokollens egnethed, herunder rekruttering, biokemisk overvågning, overvågning af kropssammensætning og vurdering af QoL;
   6. Sikkerhed ved seponering af væksthormonbehandling hos voksne patienter med GHD.
5. STUDIEDESIGN og METODER til DATAINDSAMLING OG DATAANALYSE

Dette er en sekventiel blandet metode undersøgelse, som vil blive udført i tre faser:

• (Fase 1) Undersøgelse af endokrine klinikere (Etisk godkendelse søges ikke for denne del af undersøgelsen, da det ikke er påkrævet. Oplysningerne er kun til orientering)
• Fase 2: Observationel feasibility kohorteundersøgelse
• Fase 3: Kvalitativ undersøgelse