進行性非小細胞肺がんの治療のための塩酸プロプラノロールとシンチリマブおよび白金ベースの化学療法の併用 (BRIO)

包含基準:

• 研究関連の手続きの前に、書面によるインフォームドコンセントに署名してください。
• 年齢 18 歳以上 75 歳以下
• ECOG PS スコア 0-1
• 予想生存期間 ≥ 12 週間
• 組織学的または細胞学的に局在性が確認されていないIIIB〜IIIC期、IV期非小細胞肺癌を有する患者（国際肺癌研究学会および米国癌分類合同委員会、第8版）。 切除不能なIIIB-IIIC患者には、再発および原発切除不能（手術および根治的同時化学放射線療法）が含まれ、ステージIVには原発または再発のステージIVが含まれるが、進行性/転移性疾患に対する事前の全身療法は受けていない。
• 化学療法および化学放射線療法は、進行性または転移性疾患の診断の少なくとも12か月前に治療が完了している限り、術前補助/補助療法として許可されます。
• 非扁平上皮癌にはEGFR遺伝子感受性変異、ALK遺伝子融合、またはROS1遺伝子融合があってはなりません
• 固形腫瘍の有効性の評価基準（RECISTバージョン1.1）に従って、少なくとも1つの画像測定可能な病変。 以前の放射線治療による被曝領域に位置する病変は、進行が確認された場合（最初の治療前 28 日以内）に測定可能であるとみなされます。

• 脳転移を有し、無症状であるか、局所治療で症状が安定している被験者は、以下の基準を満たす場合に限り、登録が許可されます。

  1. CNS の外側に測定可能な病変がある。
  2. 少なくとも 2 週間、CNS の症状がない、または症状の悪化がない。
  3. グルココルチコイド療法が必要ない、またはグルココルチコイド療法が最初の投与前7日以内に中止された、またはグルココルチコイドの投与量が安定しており、投与前の7日以内にプレドニゾン10 mg/日未満（または同等の用量）に減少した。最初の投与量

• 以下の臨床検査指標を満たしていること（最初の治療前 14 日以内）：

  1. 定期的な血液検査: 絶対好中球数 ≥ 1.5 x 10^9/L。血小板数 ≥ 100 x 10^9/L;ヘモグロビン値 ≥ 9.0 g/dL (7 日以内に輸血またはエリスロポエチン依存性投与がない)。
  2. 肝機能：総ビリルビン（TBIL）≤ 1.5 × 正常上限（ULN）。肝転移がない場合、アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) ≤ 2.5 × ULN。肝転移のある患者の場合、ALT または AST ≤ 5 × ULN。
  3. 腎機能: 血清クレアチニン (Cr) ≤ ULN の 1.5 倍、または Cr クリアランス ≥60 mL/min (Cockcroft-Gault 式)、および尿定期検査結果で尿タンパク質 (UPRO) <2+ または 24 時間尿タンパク質定量 <1g を示している。
  4. 凝固：試験治療前7日以内の国際正規化比（INR）≤ ULNの1.5倍、またはプロトロンビン時間（PT）≤ ULNの1.5倍。被験者が抗凝固療法を受けている場合、PT が抗凝固薬の範囲内である限り
• 心機能: ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 分類 < 3; 左心室駆出率 (LVEF) ≥ 50%;ベースライン ECG は PR 間隔の延長や房室ブロックを示さなかった
• 妊娠の可能性のある女性被験者については、治験薬の初回投与（サイクル 1 の 1 日目）前 3 日以内に、尿または血清の妊娠検査で陰性が得られる必要があります。 尿妊娠検査結果が陰性であることが確認できない場合は、血液妊娠検査が必要になります。 妊娠の可能性のない女性は、閉経後少なくとも1年であるか、不妊手術または子宮摘出術を受けていると定義されます。妊娠の危険がある場合、すべての被験者（男性または女性）は、治験薬投与終了後120日（または180日）までの治療期間を通じて、年間失敗率が1％未満となる避妊を行う必要があります。研究終了後の薬剤投与から数日後）

除外基準:

• 観察臨床研究に参加しない限り、別の介入臨床研究への同時参加、または別の治験薬の投与を受けている
• 抗PD-1または抗PD-L1、PD-L2、CD137、CTLA-4抗体療法、あるいはT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とするその他の抗体または薬物への曝露歴がある
• -初回投与前2週間以内に、抗腫瘍適応のある独自の漢方薬または免疫調節薬（チオペプチド、インターフェロン、インターロイキンを含む、胸水または腹水の制御に局所的に使用されるものを除く）による全身療法
• 現在経口または静脈内ベータ遮断薬（アテノロール、ビソプロロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ソタロールなど）を使用している場合、非ベータ遮断薬に安全に切り替えることはできません。

• ベータ遮断薬の使用には禁忌があります。

  1. 製品のいずれかの成分に対する過敏症。
  2. 気管支喘息または気管支けいれんのリスク。
  3. ケトアシドーシスと代謝性アシドーシス。
  4. 重度または症候性徐脈（安静時心拍数 ≤55bpm）、房室ブロック（II 度および III 度）、洞ブロック、洞結節不全症候群。
  5. 心原性ショック
  6. 肺高血圧症による右心不全。
  7. うっ血性心不全（クラスIIIまたはIV）。
  8. 低血圧（収縮期血圧 < 100 mmHg）。
  9. 長期間の断食。
  10. 重度の末梢循環不全（壊疽など）。
  11. 症候性末梢動脈疾患またはレイノー症候群、未治療の褐色細胞腫。
  12. 不安定狭心症または異型狭心症。
  13. 安息香酸リザトリプタンを服用している患者。
  14. 重度の喘息または慢性閉塞性肺疾患（COPD）
  15. 制御されていないI型またはII型糖尿病（スクリーニング時のグリコシル化ヘモグロビン[HbA1C] > 8.5または空腹時血糖値 > 160 mg/dl）。
  16. 現在または過去2年以内に非ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬（NDCCB）を使用している
• 肝性脳症、肝腎症候群、チャイルドピュークラスB以上の重度の肝硬変
• -腫瘍関連の腸閉塞（インフォームドコンセントの署名前3か月以内）、または炎症性腸疾患または広範な腸切除術（結腸の部分切除術または慢性下痢を伴う広範な小腸切除術）の病歴、クローン病、潰瘍性大腸炎
• -治験薬の初回投与前の7日以内に緩和放射線療法を完了している
• 臨床的に活動性の憩室炎、腹部膿瘍、胃腸閉塞を伴う
• 向精神薬の乱用または依存症の病歴
• -治験薬の有効成分または賦形剤に対する既知の過敏症
• 原発性免疫不全症の既知の病歴、または全身性グルココルチコイド療法またはその他の免疫抑制療法を受けている既知の病歴
• 鼻、吸入、その他の経路による局所グルココルチコイド、または生理学的用量の全身性グルココルチコイド（すなわち、10 mg/日以下のプレドニゾンまたは同等用量の他のグルココルチコイド）を除く免疫抑制薬の使用、または症状の予防のためのホルモンの使用。 -造影剤増感、治験治療の最初の投与前4週間以内
• 治療開始前に介入誘発性の毒性および/または合併症（衰弱または脱毛症を除くグレード1またはベースライン以下）から十分に回復できなかった
• -治験治療の初回投与前の4週間以内、または治験期間中に計画されている弱毒生インフルエンザワクチンの受領（季節性インフルエンザに対する不活化注射用ウイルスワクチンは初回投与の4週間前まで許可されますが、弱毒生インフルエンザワクチンは投与されません）ワクチンは使用できません）
• -治験治療の最初の投与前の4週間以内に大手術（開頭術、開胸術、または開腹術）、または治験治療中に大手術が予想される; -治験治療の初回投与前の2週間以内に腹腔鏡下探索手術を行っている患者
• 既知の症候性CNS転移および/または癌性髄膜炎。 以前に脳転移の治療を受けた被験者は、臨床的に安定している場合（実験的治療の初回投与前の少なくとも4週間に画像進行の証拠がないこと、新たな脳転移または前転移巣のサイズの増加の証拠がないこと）であれば治験に登録することができる。 -再画像化によって確認された既存の脳転移）、実験的治療の最初の投与前の少なくとも14日間はステロイド療法を必要としません。 この例外には癌性髄膜炎は含まれていないため、臨床的に安定しているかどうかに関係なく除外する必要があります。
• 臨床的に制御されていない胸水または腹水の存在（胸水のドレナージを必要としない、またはドレナージの停止の3日後に胸水の顕著な増加がない被験者を募集する場合があります）
• 対麻痺のリスクがある骨転移患者
• -過去2年以内の自己免疫疾患の既知または疑い、またはそのような疾患の病歴（過去2年以内に全身治療を必要としない白斑、乾癬、円形脱毛症またはバセドウ病の患者、甲状腺ホルモン補充療法のみを必要とする甲状腺機能低下症、およびI型糖尿病の患者）インスリン補充療法のみを必要とする患者も登録可能）
• 活動性結核を患っていることが知られている。
• 同種臓器移植および同種造血幹細胞移植の歴史が知られている
• 既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染歴（HIV陽性）
• 既知の急性または慢性活動性B型肝炎ウイルス（HBs抗原陽性およびHBVDNAウイルス量≧200 IU/mLまたは≧10^3コピー/mL）、または急性または慢性活動性C型肝炎ウイルス（HCV抗体陽性およびHCV RNA陽性）
• 治療が必要な活動性梅毒感染症
• ステロイドホルモン療法を必要とする間質性肺疾患に苦しんでいる
• 臨床的に活動性であるか、または不十分に制御されている重篤な感染症
• 重度の心血管疾患（例、心筋梗塞、動脈血栓塞栓症、脳血管血栓塞栓症）。治療が必要な狭心症。症候性の末梢血管疾患。 NYHA 心臓クラス 3 または 4 のうっ血性心不全。または降圧治療にもかかわらず、クラス3以上の高血圧（拡張期血圧≧100 mm Hgまたは収縮期血圧≧160 mm Hg）が制御されていない

• 5年以内の他の原発性悪性腫瘍の病歴。ただし以下を除く：

  1. -登録前の少なくとも2年間完全寛解状態にあり、研究期間中に他の治療が必要な悪性腫瘍。
  2. 非黒色腫皮膚がんまたは悪性母斑が適切に治療されており、疾患再発の証拠がない。
  3. 疾患再発の証拠のない上皮内癌が適切に治療されている
• 妊娠中または授乳中の女性患者
• 他の急性または慢性の病状、精神障害、または臨床検査値の異常により、研究への参加または治験薬の投与に関連するリスクの増加を引き起こす可能性がある、または研究結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で以下に分類されるもの患者はこの研究に参加する資格がありません。