Chlorhydrate de propranolol en association avec le sintilimab et une chimiothérapie à base de platine pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules avancé (BRIO)

Critère d'intégration:

• Signer un consentement éclairé écrit avant toute procédure liée à la recherche
• Âge ≥18 ans et ≤ 75 ans
• Score ECOG PS de 0-1
• Durée de survie attendue ≥ 12 semaines
• Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IIIB-IIIC, stade IV non localisable confirmé histologiquement ou cytologiquement (International Association for the Study of Lung Cancer and the Joint Committee on the American Classification of Cancers, 8e édition). Les patients atteints d'un IIIB-IIIC non résécable comprennent les patients récurrents et primaires non résécables (chirurgie et chimioradiothérapie radicale simultanée), et le stade IV comprend le stade IV primaire ou récurrent mais sans traitement systémique préalable pour la maladie avancée/métastatique.
• La chimiothérapie et la chimioradiothérapie sont autorisées en tant que traitement néoadjuvant/adjuvant tant que le traitement est terminé au moins 12 mois avant le diagnostic de maladie avancée ou métastatique
• Il ne doit pas y avoir de mutation sensible au gène EGFR, de fusion du gène ALK ou de fusion du gène ROS1 dans le carcinome non épidermoïde
• Au moins une lésion mesurable en imagerie selon les critères d'évaluation de l'efficacité des tumeurs solides (RECIST version 1.1). Une lésion située dans le champ d'exposition à une radiothérapie antérieure est considérée comme mesurable si la progression est confirmée (dans les 28 jours précédant le premier traitement)

• Les sujets présentant des métastases cérébrales qui sont asymptomatiques ou dont les symptômes se sont stabilisés avec un traitement local sont autorisés à être inscrits, à condition que le sujet réponde aux critères suivants :

  1. Avoir une lésion mesurable en dehors du SNC.
  2. Aucun symptôme du système nerveux central ou aucune aggravation des symptômes pendant au moins 2 semaines.
  3. Aucune corticothérapie n'est nécessaire, ou la corticothérapie a été interrompue dans les 7 jours précédant la première dose, ou la posologie des glucocorticoïdes a été stable et réduite à moins de 10 mg/jour de prednisone (ou dose équivalente) dans les 7 jours précédant la première dose. première dose

• Répondre aux indicateurs de laboratoire suivants (dans les 14 jours avant le premier traitement):

  1. Examen sanguin de routine : nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 10^9/L ; numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L ; taux d'hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (pas de transfusion sanguine ou d'administration dépendante de l'érythropoïétine dans les 7 jours).
  2. Fonction hépatique : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ; ALT ou AST ≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques.
  3. Fonction rénale : créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la Cr ≥ 60 mL/min (formule de Cockcroft-Gault) et les résultats des tests urinaires de routine indiquent des protéines urinaires (UPRO) < 2+ ou une quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1 g .
  4. Coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 fois la LSN ou le temps de prothrombine (PT) ≤ 1,5 fois la LSN dans les 7 jours précédant le traitement à l'étude ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, tant que le TP se situe dans la plage du médicament anticoagulant
• Fonction cardiaque : classification de la New York Heart Association (NYHA) < 3 ; Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % ; L'ECG de base n'a montré aucun intervalle PR allongé ou bloc auriculo-ventriculaire
• Pour les femmes en âge de procréer, un test de grossesse urinaire ou sérique négatif doit être obtenu dans les 3 jours précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude (jour 1 du cycle 1). Si un résultat de test de grossesse urinaire négatif ne peut être confirmé, un test de grossesse sanguin sera demandé. Les femmes non en âge de procréer sont définies comme étant ménopausées depuis au moins 1 an ou ayant subi une stérilisation chirurgicale ou une hystérectomie ; si la conception est à risque, tous les sujets (hommes ou femmes) doivent utiliser une contraception avec un taux d'échec annuel inférieur à 1 % pendant toute la période de traitement jusqu'à 120 jours après l'administration en fin de traitement du médicament à l'étude (ou 180 jours jours après l'administration du médicament en fin d'étude)

Critère d'exclusion:

• Participation simultanée à une autre étude clinique interventionnelle ou réception d'un autre médicament expérimental, à moins de participer à une étude clinique observationnelle
• Exposition antérieure à un traitement par anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1, PD-L2, CD137, CTLA-4, ou à tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle
• Traitement systémique avec des spécialités chinoises ayant des indications anti-tumorales ou des médicaments immunomodulateurs (y compris les thiopeptides, les interférons, les interleukines, à l'exception de ceux utilisés localement pour le contrôle de l'hydrothorax ou de l'ascite) dans les 2 semaines précédant la première dose
• L'utilisation actuelle de bêta-bloquants oraux ou intraveineux (par exemple, aténolol, bisoprolol, carvédilol, labétalol, métoprolol, nadolol, sotalol, etc.) ne peut pas être remplacée en toute sécurité par un non-bêta-bloquant

• Il existe des contre-indications à l'utilisation des bêta-bloquants :

  1. Hypersensibilité à l'un des composants du produit.
  2. Asthme bronchique ou risque de bronchospasme.
  3. Acidocétose et acidose métabolique.
  4. Bradycardie sévère ou symptomatique (fréquence cardiaque au repos ≤ 55 bpm), bloc auriculo-ventriculaire (degrés II et III), bloc sinusal, syndrome du nœud sinusal malade.
  5. Choc cardiogénique
  6. Insuffisance cardiaque droite par hypertension pulmonaire.
  7. Insuffisance cardiaque congestive (classe III ou IV).
  8. Hypotension (pression artérielle systolique < 100 mmHg).
  9. Jeûne prolongé.
  10. Insuffisance circulatoire périphérique sévère (par exemple, gangrène).
  11. Maladie artérielle périphérique symptomatique ou syndrome de Raynaud, phéochromocytome non traité.
  12. Angine instable ou angine variante.
  13. Patients sous benzoate de rizatriptan.
  14. Asthme sévère ou maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)
  15. Diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé (hémoglobine glycosylée [HbA1C] > 8,5 ou glycémie à jeun > 160 mg/dl lors du dépistage).
  16. Utilisation actuelle ou au cours des 2 dernières années d'un inhibiteur calcique non dihydropyridine (NDCCB)
• Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou classe B de Child-Pugh ou cirrhose plus sévère
• Obstruction intestinale liée à une tumeur (dans les 3 mois précédant la signature du consentement éclairé) ou antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin ou de résection intestinale étendue (colectomie partielle ou résection étendue de l'intestin grêle avec diarrhée chronique), maladie de Crohn, rectocolite hémorragique
• Achèvement de la radiothérapie palliative dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
• Avec diverticulite cliniquement active, abcès abdominal, obstruction gastro-intestinale
• Antécédents d'abus de substances psychotropes ou de dépendance
• Hypersensibilité connue aux ingrédients actifs ou aux excipients du médicament à l'étude
• Antécédents connus d'immunodéficience primaire ou sous corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive
• Utilisation de médicaments immunosuppresseurs, à l'exclusion des glucocorticoïdes topiques par voie nasale, inhalée ou autre ou à des doses physiologiques de glucocorticoïdes systémiques (c'est-à-dire pas plus de 10 mg/jour de prednisone ou une dose équivalente d'autres glucocorticoïdes), ou utilisation d'hormones pour la prévention de sensibilisation au contraste, dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Incapacité à récupérer de manière adéquate de toute toxicité et/ou complication induite par l'intervention (≤ grade 1 ou niveau de référence, à l'exclusion de la faiblesse ou de l'alopécie) avant le début du traitement
• Réception d'un vaccin vivant atténué contre la grippe dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou prévu pour la durée de l'étude (le vaccin viral injectable inactivé contre la grippe saisonnière est autorisé jusqu'à 4 semaines avant la première dose ; cependant, la grippe vivante atténuée le vaccin n'est pas autorisé)
• Chirurgie majeure (craniotomie, thoracotomie ou laparotomie) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation d'une chirurgie majeure pendant le traitement à l'étude ; chirurgie exploratoire laparoscopique dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude
• Métastases symptomatiques connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent être inclus dans l'essai s'ils sont cliniquement stables (aucun signe de progression de l'imagerie pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement expérimental, aucun signe de nouvelles métastases cérébrales ou d'augmentation de la taille du pré -métastases cérébrales existantes confirmées par imagerie répétée) et ne nécessitent pas de corticothérapie pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement expérimental. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse, qui doit être exclue, qu'elle soit cliniquement stable ou non.
• Présence d'un épanchement pleural cliniquement non contrôlé ou d'une ascite (des sujets peuvent être recrutés qui ne nécessitent pas de drainage de l'épanchement ou qui n'ont pas d'augmentation significative de l'épanchement après 3 jours d'arrêt du drainage)
• Patients avec métastases osseuses à risque de paraplégie
• Maladie auto-immune connue ou suspectée ou antécédents d'une telle maladie au cours des 2 dernières années (patients atteints de vitiligo, de psoriasis, d'alopécie areata ou de la maladie de Graves ne nécessitant pas de traitement systémique au cours des 2 dernières années, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif thyroïdien et de diabète de type I mellitus nécessitant uniquement une thérapie de remplacement de l'insuline peuvent être inscrits)
• Connu pour avoir une tuberculose active.
• Des antécédents d'allogreffes d'organes et d'allogreffes de cellules souches hématopoïétiques sont connus
• Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (séropositif pour le VIH)
• Virus de l'hépatite B actif aigu ou chronique connu (AgHBs-positif et charge virale HBVDNA ≥200 UI/mL ou ≥10^3 copies/mL) ou virus de l'hépatite C actif aigu ou chronique (Ac anti-VHC positif et ARN-VHC positif)
• Infection syphilitique active nécessitant un traitement
• Souffrez d'une maladie pulmonaire interstitielle nécessitant une hormonothérapie stéroïdienne
• Infections graves actives ou mal contrôlées cliniquement
• Maladie cardiovasculaire grave (p. ex., infarctus du myocarde, thromboembolie artérielle, thromboembolie cérébrovasculaire); angine de poitrine nécessitant un traitement ; maladie vasculaire périphérique symptomatique; Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 de la NYHA ; ou hypertension ≥classe 3 non contrôlée (pression artérielle diastolique ≥100 mm Hg ou pression artérielle systolique ≥160 mm Hg) malgré un traitement antihypertenseur

• Antécédents d'autres tumeurs malignes primaires dans les 5 ans, sauf :

  1. tumeurs malignes en rémission complète depuis au moins 2 ans avant l'inscription et pour lesquelles aucun autre traitement n'a été nécessaire pendant la période d'étude.
  2. cancer de la peau autre que le mélanome ou naevus malin correctement traité sans signe de récidive de la maladie.
  3. carcinome in situ correctement traité sans signe de récidive de la maladie
• Patientes enceintes ou allaitantes
• Autres affections médicales aiguës ou chroniques, troubles psychiatriques ou valeurs anormales des tests de laboratoire pouvant entraîner un risque accru associé à la participation à l'étude ou à l'administration de médicaments à l'étude, ou interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, et qui, selon le jugement de l'investigateur, classent le patient comme inéligible pour participer à cette étude.